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思考问题的熊

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焦虑的反面是具体：用3年AI实践和你分享这份AI科研心得指南

这篇文章很可能是我过去1年所有公开分享内容里最重要的一篇。 从动笔到呈现在你面前前后断断续续写了1年，它是一份AI使用心得，是一份AI行动清单，是未来分享内容的新起点，期待交流。

2025/6/10

因为 AI 终于我可以尝试把自己最好的东西给你

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> Hello，熊言熊语的老友，好久没通过博客和你见面了。此刻，家里重新联网，照例需要和你汇报一下我最近一段时间的思考和工作。 正如你看到的标题：这次，我终于可以尝试把自己最好的给你。 关于什么是我最好的东西，这件事情要从很早说起。 2019 年，我曾在少数派发表过一篇 <a href="https://sspai.com/post/56724">文献管理工具Zotero上手指南</a>。那时我还在读博，有新的师弟师妹到来时，他们遇到看文献和管理文献的需求，总是会找我聊上几句。我感觉到这是一个高频需求，便想着整理出一篇文章分享给大家，或许能帮到有类似问题的朋友。 如今回头想想，那时感觉是对的，但没想到这个需求竟如此高。

2025/2/27

Guardant Shield 获批：详谈这5年你该了解的按部就班、跌跌撞撞、布局和野望

本文是熊言熊语邮件通讯的会员内容，限时同步首发于熊言熊语微信公众号。文章较长，引用较多。 <h2 id="写在前面">写在前面</h2> Guardant health Shield 近日官宣获批，从我2021年入行关注至今终于等来了这一天。作为熊言熊语邮件通讯产品系列的早就定下的选题之一，趁热打铁，把零散记录了很久的draft详细整理成文与你分享。 在本次通讯中，你将会： <ul> <li>从 Shield 按部就班的获批之路中看到立场如何决定性能、嘴硬如何与谨慎并行；</li> <li>在 Shield 稳定产出的产品进化过程中看到 Guardant health 清晰的学术发声节奏；</li> <li>在 Shield 跌跌撞撞的性能提升之路中看到研发和产品的反复横跳和究极取舍；</li> <li>也别忘了一起了解 Shield 在多癌早筛上的布局和野望。</li> </ul>

2024/8/3

除了E人变I，断网半年后我的3个感悟和1个项目

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 你好，我是思考问题的熊，熊言熊语公众号/播客的主理人。一个超过半年没有和你通过邮件通讯相见的拖更作者。诚惶诚恐，不知道你这半年可好。 不只是没有和你交流，2024 年过去半年多时间里自己基本处于断网状态，变成了一个只有线下模式的 NPC。 此刻，当我打开电脑准备写点什么，感觉熟悉又有些陌生。就像准备要和很久没联系的朋友见一面，难免会觉得忐忑。纠结许久，还是只能先说一句：好久不见。 在本期通讯内容中，我将和你分享过去一段时间我的经历感受和反思，也会为你推荐一个我在进行的秘密项目，邀请你参与体验。

2024/7/21

同源重组修复缺陷HRD ：产品总览

<blockquote> 本文为<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">熊言熊语邮件通讯会员计划</a>内容的试读版，完整内容请点击<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">通讯主页</a>订阅并查看。 </blockquote>

2023/5/3

同源重组修复缺陷HRD：临床验证

2023/5/3

同源重组修复缺陷HRD：从无到有

2023/5/3

聊肿瘤生物标志物时我们在聊什么

2023/5/3

肿瘤组织和液体活检结果不一致，好事还是坏事

组织和血检的一致性比较发了很多文章，不过当组织和血检结果不一致的时候，对患者的预后有什么研究价值呢？

2023/3/27

肿瘤精准治疗究竟多难看这7个临床实践障碍

<blockquote> 换句话，除了「贵」，还有哪些因素影响了癌症精准治疗在临床实践中的应用呢？ </blockquote>

2023/3/14

关于wolai被钉钉收购：多研究些问题少谈些逻辑

说明：本文写在听闻钉钉收购在线笔记工具wolai，并看到两篇相关评论文章之后。 不在效率工具圈子很久，刚刚刷少数派看到老麦发了一篇「<a href="https://sspai.com/post/78711">钉钉收购我来 wolai 的背后逻辑</a>」才知道这个软件被钉钉收了，紧接着又看到一篇发表在MacTalk上池老师团队成员写的文章「<a href="https://mp.weixin.qq.com/s/ppXbmPbTNV0OD4GMJ2b3Rg">钉钉居然收购了我来wolai</a>」。 还是忍不住说几句自己的观感：如果你和我一样是个普通用户，还是多研究些问题，少谈些逻辑。

2023/3/8

MSKCC 尚待解决的肿瘤基因组检测临床应用问题

MSK前瞻性临床队列 MSK-IMPACT和MSK-ACCESS样本量突破10万之后，MSKCC的分子肿瘤中心 (Center for Molecular Oncology, CMO)主任 David Solit 最近在个人社交媒体上晒了这样一个截图，并补充到： <blockquote> 随着数十种tumor-agnostic和肿瘤特异性的基因组生物标记得到FDA批准，肿瘤以及胚系基因组检测应该被考虑用于所有需要系统治疗的癌症患者。 </blockquote>

2023/2/4

不要错过的14档肿瘤研究专业相关播客

今天是2023年2月2号正月十二，俗话说的好啊朋友：没过十五就是年儿。还算赶趟，熊言熊语在这里先给你拜年。

2023/2/2

从靶向治疗耐药机制到联合用药策略（下篇）

2023/1/18

那些获得FDA突破性设备认证的多癌种早筛公司

<blockquote> 本文为<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">熊言熊语邮件通讯会员计划</a>内容的完整试读版，更多内容欢迎点击<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">通讯主页</a>订阅并查看。 </blockquote>

2023/1/8

2022的混乱和坚持 2023的困难和勇敢

<blockquote> 本文为<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">熊言熊语邮件通讯</a>内容，第一时间接收邮件可以通过<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">通讯主页</a>订阅并查看。 </blockquote> <h1 id="写在前面">写在前面</h1> 你好，我是思考问题的熊，展信佳。你现在阅读的是熊言熊语邮件通讯常规更新内容，阅读愉快。 在2023年元旦假期最后一天，很高兴能够再次通过邮件和你交流。 <h2 id="2022的混乱和坚持">2022的混乱和坚持</h2> 如果让我用一个词形容2022，我首先想到的是「混乱」。 整个12月感觉自己都是生活在新冠的笼罩中，前面半个月宣布放开之后担心自己会快速中招，后面半个月阳了之后就处于发烧头疼咳嗽和缓慢的恢复中。 12月的情景似乎又是整个2022年的缩影。2022年上半年春节后没多久，上海经历了长时间的静默，在3个多月的时间里，不得不面朝阳台关心粮食和蔬菜。解封之后，虽然天气逐渐转暖，但很多行业依旧在冰冷的寒冬里，人们不得不继续关心自己的生计。 面对外部的混乱，你我能做的就是做好自我的坚持。 我相信思考和输出对于我的重要性。2021年小结里，我立下了2022年完成30篇文章写作的flag，面对外部的混乱，我强迫自己还是要留下些什么。 翻了翻博客和公众号，算上你目前在读的这篇通讯，刚刚够上了30篇这个数量。 没什么流量的<a href="https://kaopubear.top">个人主页</a>，过去一年也迎来了1.4万个朋友的光临，按照平均互动时长77秒和每天8小时工作时长统计，2022年的我似乎又在物理时间之外多出了37天。很可能这37天时间里也有你的一点时间，感谢2022年你来过。 <figure data-type="image" tabindex="1"><img src="https://kaopubear-1254299507.cos.ap-shanghai.myqcloud.com/picgo/202301022206037.jpg" alt="" loading="lazy"></figure> 单纯从公众号的阅读数据来看，比较受欢迎的5篇文章分别是： <ul> <li><a href="https://mp.weixin.qq.com/s/_zRJNwLMnI29xpjFy_fReQ">别再用DEseq2和edgeR进行大样本差异表达基因分析了</a></li> <li><a href="https://mp.weixin.qq.com/s/98o-tpTViuhyQP8NjYNk8A">染色体不稳定性，凭什么2022年还能用TCGA数据发Nature</a></li> <li><a href="https://mp.weixin.qq.com/s/cZBdsXI6-eGcJhwcZfDOXg">同样做肿瘤NGS检测，美股上市的这9家公司近况如何</a></li> <li><a href="https://mp.weixin.qq.com/s/DcnJ1Lhu6kV6ZcO8T4dmLw">Nature Reviews Cancer 发文：未来10年肿瘤精准治疗的6个未解之谜</a></li> <li><a href="https://mp.weixin.qq.com/s/pB8t4eEuuf6N6Hqe-0s9fQ">跨越60年的癌症靶向治疗里程碑</a></li> </ul> 通过这些内容，不少和我有专业交集的朋友知道了「熊言熊语」和这只思考问题的熊，其中有正在读研读博的学生，也有工作了几年的同行。我陆续收到了一些小伙伴关于专业相关内容的写作建议和持续写作的鼓励。 基于此，在2022年12月初，我决定恢复<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">熊言熊语邮件通讯</a> 并推出了专业相关的<a href="https://newsletter.kaopubear.top/posts/2212984368828805120">会员内容计划</a>，12月期间，会员计划更新了三篇长文。其中有我关于<a href="https://newsletter.kaopubear.top/posts/2212984368828805120">行业新人如何构建知识体系的思考</a>；也有通过OncoKB新增biomarker和FDA药物审批的视角<a href="https://newsletter.kaopubear.top/posts/2215581230966530048">回顾2022年的肿瘤精准治疗进展</a>；还有<a href="https://newsletter.kaopubear.top/posts/2220645717918375936">靶向治疗耐药机制的详细总结</a>。 正式向你汇报一下，目前有超过70位朋友加入了会员计划，其中有不少是认识很久的老朋友，也有些是刚刚认识的新朋友。 这种信任和契约，是我持续交付内容的动力。如果你也对肿瘤生物医药领域的研究进展行业动态感兴趣，<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">欢迎加入</a>。 这70多位朋友，让我在混乱的2022年尾巴明白了一个道理。 你相信什么，就继续坚持什么。因为总有人也同样相信着你的相信，坚持着你的坚持。你要做的，就是找到他们。 <h2 id="2023的困难和勇敢">2023的困难和勇敢</h2> 在2022年底，不少公司又经历了一轮悄咪咪的组织架构人员优化和产品线瘦身，国内外都是一样。比如Oncocyte这家公司优化了40%的员工，同时卖掉了自己的DetermaRx Test产品，再比如，Invitae 卖掉了在家的Archer NGS assays。 今天去常去的理发店剪发，在歇业半个月重新开门之后，我发现他们的理发价格从29涨到了38。 不需要理解太复杂的周期和宏观背景，仅仅是看看身边的小店，2023或许依旧还是非常艰难的一年（虽然你我都希望2023年能好一点）。 面对这种困难，对于个体而言，我想法你我需要再多一点勇敢。 一种敢于面对自己内核的勇敢，看到自己的不足，更要看到自己的价值；一种敢于认清现实的勇敢，在不景气的环境下，努力看清自己所在领域和行业的前景。然后再回到前面说的，想想自己相信什么就去坚持什么。 2023年，我计划今年自己能完成70篇内容的写作，其中40篇内容是来自熊言熊语会员计划的专业相关内容交付，30篇是面向所有读者的内容分享。 可以预见，这样的整理和写作量需要占据我每天8小时工作时长以外大量的时间，不过因为对于专业的喜欢和对于行业的好奇心，自己反而充满了期待。 2023年，我计划组织10场交流活动，希望其中有5场是线下的形式。疫情三年，我无比怀念曾经围在一起面对面的聊天。 总之，我希望在2023年，依旧可以把自己关注和想到的，用更丰富的形式和更方便的方式，传递给你。 祝你2023年身体硬朗，生活结实，有面对混乱的坚持和面对困难的勇气。 2023年就这么来了，那我们就一起继续。

2023/1/4

从靶向治疗耐药机制到联合用药策略（上篇）

2022/12/30

和头部肿瘤早筛公司 GRAIL CEO 学写年终工作总结

到了年底每一位打工人都少不了做工作年终总结，即便是一家公司的CEO也不例外。

2022/12/27

2022年肿瘤精准治疗进展回顾看OncoKB和FDA审批就够了

2022/12/16

Foundation Medicine 42万例样本库分析KRAS泛癌种突变特征得出了这些结论

KRAS和HRAS以及NRAS都属于RAS家族，这些基因一旦发生突变便可以启动或促进肿瘤生长。尽管KRAS是很多肿瘤中常见的突变致癌基因，但是KRAS基因所编码的蛋白像一个表面光滑的圆球，很难找到能可以抓住它的小分子化合物。过去几十年的时间里，一直认为其「不可成药」。

2022/12/16

从2002年的Nature论文到2022年的亿元营收

<blockquote> 读文献的乐趣通常在于文献之外。通过文献里的线索和场外信息把看起来无关的内容联系在一起。如果赶巧又解答了头脑里萦绕很久的问题，那便是难得的「Paper Aha Moment」。 </blockquote>

2022/12/15

肿瘤NGS行业新人如何构建自己的知识体系

<blockquote> 本文为熊言熊语邮件通讯会员计划内容精选。如果你也是一个行业新人，或许会有一点点启发；如果不是，不妨分享给你身边的行业新人～ </blockquote>

2022/12/9

Nature Genetics：低TMB患者福音肿瘤非整倍体可预测泛癌免疫治疗疗效

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 书接上回，在昨天的文章里，我们从一天连发两篇Nature大子刊是什么体验出发，提到了芝加哥大学的Liam Flinn Spurr 在11月28日，作为第一作者在 Nature Cancer 发文，通过一项临床研究发现高度非整倍体的非小细胞肺癌对放疗联合免疫治疗更敏感。同时在Nature Genetics online 的文章则介绍了在低TMB患者中可以通过肿瘤非整倍体程度预测泛癌的免疫治疗疗效。

2022/12/1

Nature Cancer：高度非整倍体非小细胞肺癌放疗同步免疫治疗更敏感

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 同一天在 Nature Cancer 和 Nature Genetics 发表两篇文章是一种什么体验？今天我们用一天发表两篇文献解读从侧面体会下 😃

2022/11/30

Nature Reviews Cancer：未来10年肿瘤精准治疗的6个未解之谜

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 「熊言熊语」这个名字来自于我2020年初开始做的一档音频播客节目。那段时间是我读博即将进入尾声。不难想到「熊言熊语」自然是借了「自言自语」这个词再加上「思考问题的熊」这个ID。

2022/11/28

通过一份会议日程多了解点液体活检

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 通过参加自己领域内会议来了解行业动态和现状是非常好的途径。 如果你也在从事肿瘤领域相关的工作和研究，每年召开的 ASCO 和 ESMO 这类世界级大会和国内的 CSCO 自不必多说。

2022/11/24

找到一种和这个世界沟通的方式

因为 9 月初写了 <a href="https://kaopubear.top/blog/2022-09-01-tumor-ngs-2022q2-financial-results/">行业几家公司 2022 Q2 财报简读</a>，最近又有小伙伴后台留言问 Q3 这几家财报陆续出来之后是不是更新一下近况，我瞅了瞅感觉不大有必要。

2022/11/24

跨越60年的癌症靶向治疗里程碑

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 在一年前，我曾经写过一篇 NGS 肿瘤研究可以学什么的文章，展示了一下<a href="https://kaopubear.top/blog/2021-08-14-learn-lung-cancer/">规划的学习路径</a>。

2022/9/16

同样做肿瘤NGS检测，美股上市的9家公司近况如何

<blockquote> 声明：本博客所有文章的专业/行业相关信息全部来源于公开资料，且所有内容和观点仅代表个人。 </blockquote> <h2 id="写在前面">写在前面</h2> 很多东西，单独看一个点看不出什么，但相似的东西摆在一起还能耐住性子看过去，往往就比较有意思，比如文献，比如财报。

2022/9/1

30 岁，让我们成熟和改变的不是生日而是生活

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 30 岁，有人开始发现自己不再年轻，有人开始焦虑自己的目标、成功和失败，30 岁在 20 岁看来也许觉得好笑，在 40 岁看来也许又觉得矫情。不管怎么说，我的 30 岁还是来了。

2022/8/13

ctDNA系列之一：ctDNA的生物学特征、检测技术问题和临床应用方向

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 2022 年 6 月，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会（下文简称 CACA）在 中国癌症防治杂志 上发布了 ctDNA 高通量测序临床实践专家共识（2022 年版）。 2022 年 7 月，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）精准医学工作组在 Annals of Oncology 发布了癌症患者 ctDNA 检测建议。 <hr> <figure data-type="image" tabindex="1"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202207122214241.png" alt="" loading="lazy"></figure> 于此同时， 2022 年 7 月 20 日，Nature 发布了一篇高深度全基因组 ctDNA 测序在前列腺癌中的相关研究，从另一个维度揭示了 ctDNA 今后潜在的应用方向。 通过对 ctDNA 进行深度全基因组测序，可以揭示每个患者独有特征，帮助临床医生更有效地检测治疗耐药性，进而选择可以改善患者预后的个性化治疗。 <figure data-type="image" tabindex="2"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202208022040542.png" alt="" loading="lazy"></figure> 随后，2022 年 8 月 1 日，Nature Reviews Clinical Oncology 发表了另一篇 ctDNA 综述：Circulating tumour DNA — looking beyond the blood，介绍了非血液样本类型中 ctDNA 的应用现状。 <figure data-type="image" tabindex="3"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202208022040725.png" alt="" loading="lazy"></figure> 考虑到篇幅问题，我们将分三次完成这几篇系列文章的学习，第一篇是 ESMO 和 CACA 专家共识建议的整理学习；第二篇和第三篇是上文提到的两篇文献解读学习。 希望通过这三篇文章，可以对 ctDNA 目前的技术问题、应用方向和新的应用前景有一个相对综合的了解和把握。 说明：在这篇文章中，我们会弱化共识中具体的实验和技术细节，而是关注于两份共识中涉及到 ctDNA 生物学特征、技术分析问题和临床应用方向的内容。更完整的信息需要查阅原文档。本文整体结构基于 ESMO 临床应用建议展开，配合对应的 CACA 专家共识。 <h2 id="ctdna-生物学特征">ctDNA 生物学特征</h2> 在健康人中，血浆 DNA 主要来自造血系统细胞，其浓度从可忽略的数量到高达 100ng DNA/ml，正常细胞产生的血浆 DNA 片段长度在 166bp 左右。肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死过程中释放入循环系统中的 DNA 片段（ctDNA）长度在 132~145 bp 左右，且半衰期较短（一般<2 h） ctDNA 携带肿瘤细胞相关遗传特征，包括突变、甲基化、扩增重排等。ctDNA 长度、基因组位置和表观遗传标记等，可以提供信息来区分正常样本和癌症样本，并确定肿瘤的起源。ctDNA 代表了不同肿瘤亚克隆所释放的混合 DNA，可以反映特定肿瘤异质性，更好地描述肿瘤基因组特征。 血浆 DNA 的清除主要发生在肝脏，ctDNA 水平动态变化影响因素主要包括如下几项： <ul> <li> 肿瘤病理组织类型、部位、分期、肿瘤负荷 </li> <li> 其他来源的 DNA 干扰 </li> <li> 克隆性造血细胞产生的 cfDNA 携带的基因突变信息 </li> <li> 不同采样时间 </li> <li> 药物治疗 </li> </ul> <blockquote> ctDNA 是由肿瘤细胞主动分泌或肿瘤细胞在凋亡或坏死过程中释放入循环系统的 DNA 片段；其丰度受多种因素影响，波动较大，在内外因素特别是治疗压力下，其携带的生物信息可能会发生演变，且受正常细胞胚系变异或克隆性造血细胞体系突变干扰，在临床检测和报告解读过程中应特别注意。（CACA 共识） </blockquote> <h2 id="ctdna-检测技术问题">ctDNA 检测技术问题</h2> 在癌症患者中，ctDNA 根据肿瘤的不同特征而变化，其中包括肿瘤部位、疾病程度、增殖凋亡、坏死、炎症、肿瘤微环境等等。ctDNA 分析成功的关键是选择恰当的分析类型以解决特定的科学和临床问题。 目前，没有一种单一的 ctDNA 分析方法可以适用于所有目的（早检、MRD、基因突变鉴定和评估肿瘤遗传异质性、鉴定耐药分子机制等）。 在早检或 MRD 分析背景下，需要对有限数量的 ctDNA 进行超灵敏分析，而在识别与治疗耐药相关的突变和转移环境中的肿瘤遗传异质性时则需要不同的分析类型。不同的分析方法有不同的 LoD 度 LoQ，最终确定提供分析结果所需的血浆 DNA 和 ctDNA 量。 关于 ctDNA 的技术问题，需要着重从如下几个方面考虑 <h3 id="分析前的影响">分析前的影响</h3> ctDNA 的释放受到很多因素影响，比如患者特定的生理条件、炎症以及急性慢性疾病。ctDNA 的水平会受到包括化疗、靶向和免疫各种治疗方式的影响，可分为急性变化和长期变化两个阶段。 其中几天到几周范围内的急性变化受到治疗对肿瘤和正常细胞的直接影响，几周到几个月的长期动态变化与治疗对肿瘤的缩小有关。 此外，可供检测的血浆 DNA 数量与提取的血浆体积成正比，还要注意避免样品采集和处理过程中白细胞的裂解。 <h3 id="分析中的影响">分析中的影响</h3> 分析过程中，假阳性和假阴性是两个主要问题。 即使是相对晚期的癌症患者，很多血浆中的 ctDNA 水平也可能很低。在 ctDNA 检测中无法检测到突变的原因可能是患者肿瘤中没有突变（真阴性）或 ctDNA 水平过低无法检测到突变（假阴性）。 在出现假阴性检测结果的原因方面，需要考虑多种技术因素，如分析的血浆 DNA 量以及不同类型突变之间可能存在的检测灵敏度差异。血浆中的 ctDNA 浓度与肿瘤分期和体积相关，一些临床和病理因素也与 ctDNA 水平相关。对 ctDNA 检测结果的解释必须考虑到血浆样本中的 ctDNA 含量不足以检测不同类型突变的可能性。 使用 CNAs、DNA 甲基化或血浆 DNA 片段分析时，需要通过确保有足够的肿瘤来源 DNA 存在增加给出真实阴性结果的可能性。下图展示了不同 ctDNA 含量可以进行的检测。 <figure data-type="image" tabindex="4"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202207122252426.png" alt="" loading="lazy"></figure> 而对于假阳性结果，最大的问题来自于克隆性造血和胚系突变。 在整个细胞生命周期中，由于环境、化学因素或细胞分裂过程中的复制错误等原因，体细胞改变会在正常组织中积累。如果这些体细胞改变赋予了选择性的生长优势，它可能引起克隆性扩张并增加连续驱动突变的概率。血液中的血浆 DNA 主要来源于凋亡的造血细胞，因此这些细胞的克隆性扩张有可能造成 ctDNA 的假阳性结果。 在克隆性造血（CHIP）中突变的基因与实体瘤驱动基因有部分重叠。例如，对很大一部分晚期前列腺癌、肺癌和乳腺癌患者的基因突变检测中在血浆 DNA 出现克隆性造血相关基因（如 TP53、ATM）的假阳性。这些假阳性在很大程度上可以通过白细胞（WBC）DNA 测序或者通过肿瘤组织样本的配对样本来尽可能排除。 因此需要留意，许多抑癌基因（如 TP53）或与 DNA 修复有关的基因（ATM 和 CHEK2）进行仅血浆 DNA 分析具有一定的挑战性，对于克隆性造血中常见的突变基因如 DNMT3A 和 TET2 尤其要小心。 针对这些问题，ESMO 的专家建议中，给出如下几点需要考虑的技术建议。 <ul> <li> 用于 ctDNA 分析的抽血时间应根据临床问题进行谨慎选择，不同的因素会影响 ctDNA 的释放（如治疗、并发炎症过程和手术等）。为了检测术后 MRD，最好在手术后至少 1 周内进行；对于愈合时间较长的大手术，可能需要 2 周或更长时间。为了进行晚期癌症基因分型，应避免在治疗响应或未进展的治疗期间进行采样，以尽量减少假阴性。 </li> <li> 取决于处理时间和使用的检测方法，在选择血样采集管时应谨慎。 </li> <li> 如在提取 DNA 前进行血样采集，应于-80℃ 下长期储存，尽可能减少连续的冻融过程。 </li> <li> 假阴性（实际存在于肿瘤中的相关突变未被检测到）是 ctDNA 检测的一个重要问题，可能是由于所分析的血浆 DNA 水平低、检测灵敏度不足或"非脱落"（non-shedding）肿瘤造成。 </li> <li> 当检测容易含有克隆性造血突变的基因时，克隆性造血是 ctDNA 检测中出现假阳性的常见原因。对于临床治疗可及的抑癌基因如 DNA 修复基因的检测，建议同时分析血浆 DNA 和白细胞 DNA。对于这种检测，建议从接受血浆 ctDNA 检测的患者身上常规收集富集白细胞的 Buffy coat ，以便在必要时有可用的材料排除相关影响。 </li> <li> 在 ctDNA 中可能检测到肿瘤易感基因的致病胚系突变（如 BRCA1、BRCA2、PALB2），检测这种变异需要用验证过的检测方法判断体细还是胚系。 </li> <li> 临床基因分型检测在今后应该适用于评估肿瘤纯度，以便有助于医生进行真阴性预测。 </li> </ul> 对于 ctDNA NGS 检测相关标准，与之相应的 CACA 共识如下。 <blockquote> ctDNA NGS 检测实验室质量管理需贯穿全程，ctDNA 收集、样本处理和自动化过程应按照标准化和临床验证程序进行，最大程度防范因操作差异而引发的假阴性可能。样本采集建议采用含细胞稳定剂的抗凝管，尽快完成血浆分离，提取的 cfDNA 建议在 24h 内进行后续检测，否则，置于-30°C 至-15°C 下储存并避免反复冻融。（CACA 共识） </blockquote> <blockquote> ctDNA NGS 检测应根据项目需求选择技术路线，可依据检测基因数量及覆盖范围大小选择不同测序策略。在进行基于 ctDNA 的超高灵敏度突变检测时，建议使用分子标签技术和优化对应的生物信息分析设置，以降低由于测序平台随机误差导致的假阳性结果；建议通过建立测序噪音和克隆性造血背景库的方法降低克隆性造血及背景噪音带来的影响。（CACA 共识） </blockquote> <h3 id="检测报告信息">检测报告信息</h3> 对于检测报告中应该包含哪些内容以及用词规范，ESMO 给出了如下建议。 <figure data-type="image" tabindex="5"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202208012213140.png" alt="" loading="lazy"></figure> CACA 共识中则提到： <blockquote> ctDNA NGS 临床检测报告应包含受检者基本信息、样本信息、实验室信息、检测项目、检测结果及变异解读、检测方法的实验室内部验证结果、检测局限性及不确定性以及进一步检测的建议等内容。实验室应建立报告 SOP，建议根据国内外文献、共识指南、临床试验证据和实践对检出的肿瘤基因突变进行分类或分级报告。（CACA 共识） </blockquote> 如果想了解更全面的内容，可以参考另外一份中文共识 <a href="http://www.jebm.cn/CN/abstract/abstract2010.shtml">肿瘤二代测序临床报告解读共识</a>。 <h2 id="ctdna-检测临床应用">ctDNA 检测临床应用</h2> 针对 ctDNA 的临床应用，ESMO 给出了如下一段描述。 ctDNA 具有多种潜在的临床应用，包括用于筛查、描述早期疾病的特征、检测局部治疗后的分子残留疾病（MRD）、预测复发、对晚期肿瘤进行分型、治疗效果早期评估、响应监测和耐药机制鉴定。（如下图所示） <blockquote> ctDNA has multiple potential clinical applications, including its use for screening, characterisation of early disease, detection of molecular residual disease (MRD) after definitive local treatment, prediction of relapses, genotyping advanced cancer, early assessment of treatment efficacy, monitoring of response and identification of mechanisms of resistance to therapy </blockquote> <figure data-type="image" tabindex="6"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202207301101848.png" alt="" loading="lazy"></figure> 对于需要紧急治疗的患者，组织活检的延迟可能会限制治疗方案，而液体活检可以提供更快的结果。 空间和时间异质性是恶性肿瘤的既定特征，ctDNA 的优点是更容易连续获得，并且可以获得来自患者几个转移部位的"基因组库"。当组织检测只能在原发肿瘤中实施时，液体活检可以为有转移的患者提供更准确的基因分型。 ctDNA 的释放与肿瘤的生长成正比，而肿瘤的生长与细胞的死亡和更替有关，生长最快的肿瘤克隆脱落的 ctDNA 最多，理论上是最有临床意义的。多次液体活检可能允许检测获得性耐药突变，以便根据获得性耐药基因型最佳地选择后续治疗。 与组织检测相比，ctDNA 检测也有假阴性和假阳性率较高的局限性，而且样本中肿瘤占比较低，限制了对突变等位基因比例（VAF）的准确评估，并限制了拷贝数变异的分析。 <h2 id="晚期肿瘤基因分型">晚期肿瘤基因分型</h2> 下表列出了针对液体活检的肿瘤特异性晚期肿瘤基因分型检测建议。 具体的内容可以参考原文和对应的治疗指南。 <figure data-type="image" tabindex="7"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202208012311854.png" alt="" loading="lazy"></figure> 即便已经有了大量的证据表明液体活检可以用于晚期肿瘤基因分型，但是其仍然具有明显的局限性。 针对于不同突变类型，ctDNA 检测性能目前还有很大差别。例如 ctDNA 样本中的体细胞拷贝数变异只有在 ctDNA 比例较高的情况下才能被准确识别，只有在无法进行组织取材时才能取代组织评估。 此外，bTMB 与 ctDNA 的数量高度相关，因此需要最低数量的 ctDNA 来进行有效行评估（当肿瘤细胞含量低时这一问题同样适用于组织检测） <h3 id="肿瘤检测部位的建议">肿瘤检测部位的建议</h3> ctDNA 检测敏感性在仅有中枢神经系统转移性疾病和原发性脑瘤中会降低，液体活检通常不适合对此类患者进行基因分型，但如果是基因分型的唯一样本来源则可以尝试。 有研究表明可从脑脊液分析中获得基因分型，但是再存在 oligometastasis 和仅有结节的疾病中，ctDNA 存在较高的假阴性，应特别考虑进行组织检测或在肿瘤体积较大时进行间隔性 ctDNA 检测。 <h3 id="晚期肿瘤基因分型应用建议">晚期肿瘤基因分型应用建议</h3> <ul> <li> 液体活检在晚期肿瘤中具有非常高的灵敏度和临床特异性，当其结果将影响标准治疗方案时可在常规实践中使用。同时也必须考虑到 ctDNA 检测的局限性。 </li> <li> 建议将液体活检优先作为组织基因分型的替代选择，特别是对于临床上需要快速获得结果的侵袭性肿瘤，如晚期 NSCLC。这也适用于无法或不适合进行组织活检的情况。 </li> <li> 用于基因分型的液体活检应在肿瘤进展时进行（不论是未接受治疗的还是后线治疗）。在肿瘤对治疗产生反应时收集样本，其敏感性会降低。 </li> <li> 对于晚期肿瘤的基因分型，在临床实践中，RT-PCR、dPCR 和 NGS 检测之间的选择应根据可用性、报销情况和肿瘤特定情况下的 1 级可操作性基因变异的数量来确定。 </li> <li> 在解释癌症易感基因（如 BRCA1、BRCA2、PALB2）的致病变异时应谨慎，需要进行有效的胚系检测以确认胚系或体细突变。 </li> <li> 考虑到临床敏感性和阴性预测值，当液体活检未检测到可采取治疗的突变时，应建议进行组织检测。对于专家，如果能确认样本中存在足够 ctDNA，可能不需要进行组织检测。 </li> <li> ctDNA 检测对融合和拷贝数变异的敏感性较低，在有组织时应使用组织检测。 </li> <li> 所有的肿瘤科医生都应该有机会接触 MTB，在使用 ctDNA 检测前期进行学习，以确保检测结果的正确解读，对疑难病例则应该进行讨论以确保做出合理决策。 </li> </ul> <h2 id="晚期肿瘤动态监控">晚期肿瘤动态监控</h2> <h3 id="用于早期疗效评估的-ctdna-动态分析">用于早期疗效评估的 ctDNA 动态分析</h3> 因为 ctDNA 的半衰期短且有可能进行无创重复采样，所以血液 ctDNA 可以在治疗过程中对疾病进行实时监测。 在治疗过程中监测肿瘤患者的研究表明，ctDNA 动态与治疗响应相关，并可能比临床/放射学检测更早发现。在多种不同的肿瘤类型和治疗类型（化疗、靶向和免疫）中，对治疗有响应的患者在开始治疗后几周内 ctDNA 水平会下降。 ctDNA 的早期下降可能反映了细胞周期停滞导致的 ctDNA 释放减少，后期则反映了肿瘤体积减小。需要注意的是，在开始细胞毒性药物治疗的几天后，ctDNA 水平可能会出现短时间上升。 越来越多的证据表明，对接受了免疫检查点抑制剂治疗的转移性肿瘤患者进行连续 ctDNA 水平变化的追踪，可以评估预后和治疗效果。其中，监测 ctDNA 水平的一个临床用途就是区分真正的临床放射学进展和免疫治疗的假性进展（接受免疫治疗的患者中有 5%-10%的患者会出现这种情况）。 <h3 id="纵向监测用于发现耐药突变">纵向监测用于发现耐药突变</h3> ctDNA 分析也可用于评估临床进展前耐药性基因组机制的出现。在接受靶向治疗的不同类型肿瘤患者队列中进行的几项研究表明，纵向 ctDNA 分析能够在临床进展前检测到早期出现的耐药突变。 <h3 id="未来研究方向">未来研究方向</h3> 今后，需要进一步研究确定 ctDNA 动态评估的最佳时机和预测反应的准确阈值。对于监测临床进展前出现的耐药突变还需要进一步研究监测的频率。 需要进行随机干预研究，以评估根据 ctDNA 的动态评估改变治疗是否能改善患者治疗结局，或着可以避免不必要的副作用和尽量减少经济成本改善生活质量。 <h3 id="晚期肿瘤监测建议">晚期肿瘤监测建议</h3> 没有足够证据表明需要在治疗期间采用定期监测 ctDNA 的方法。虽然早期 ctDNA 动态监控与预后密切相关，并且在临床进展前的多个月可以发现耐药突变，但没有足够的证据表明根据这些发现采取的措施可以改善预后。需要进行随机干预的临床试验来评估 ctDNA 监测的效果。 <h2 id="早期肿瘤-mrd-和分子复发监测">早期肿瘤 MRD 和分子复发监测</h2> 大量证据表明，在可能的治愈性治疗后检测到 ctDNA 与未来的复发高风险有关，我们通常使用两个术语进行表述。MRD 是实体瘤中的一个术语，描述在用手术和/或放化疗对原发肿瘤进行治愈性治疗后不久出现的残留癌细胞的分子证据。 MRD 可只能通过分子技术（如 PCR 或 NGS 或 CTC 分析）来检测，但无法通过基于血液的蛋白质肿瘤标志物或常规成像检测进行。分子复发（molecular relapse，MR）是指在辅助治疗或监测期间，在较晚时间点上对隐性疾病进行分子检测。 多个病例-对照和队列研究的数据支持 ctDNA 分析用于 MRD 检测的临床有效性。早期乳腺癌、结直肠癌、肺癌和膀胱癌等许多研究中，在完成治疗后或监测期间立即检测 ctDNA 可以预测高风险复发。 ctDNA 检测表明，在没有进一步治疗的情况下预测复发的特异性往往超过 90%，然而在大多数研究中，在完成治疗后不久检测 MRD 的敏感性往往小于 50%。 此外，ctDNA 检测显示从 ctDNA 检测到临床复发的时间通常为 6 个月，也就是说现有的 ctDNA MRD 检测主要是检测那些注定要经历早期复发的患者（初治后第一年内复发），可能无法检测晚期复发的疾病。 除了临床有效性，ctDNA MRD 的临床实用性还有待确定，需要进行前瞻性随机试验。MRD 检测最明显的潜在应用是可以指导个性化的辅助治疗，即 MRD 阳性患者可能从额外的治疗中获益。另外从理论上讲，没有 MRD 的患者可以减少辅助治疗的力度。但目前可用的 ctDNA MRD 检测灵敏度不高，假阴性率高，使用这类检测指导降阶治疗需要谨慎。 基于 MRD 的降阶治疗策略，无论是在治愈性治疗后立即进行 ctDNA 检测还是在监测期间进行检测，都需要在非劣效设计的随机试验中与目前标准方法进行仔细比较，明确证明临床效用。 <h3 id="未来-mrd-临床试验的考虑内容">未来 MRD 临床试验的考虑内容</h3> 首先，证明辅助治疗中的临床效用（与不使用 ctDNA 检测相比，ctDNA 检测是否能改善临床结果并增加临床决策的价值）的证据应该是最高级别，可以通过如下实验完成。 <ul> <li> 前瞻性随机临床试验，主要目的是评估 ctDNA 检测结果用于指导辅助治疗或监测策略。 </li> <li> 前瞻性-回顾性研究，使用主要目的不是为了评估 ctDNA 指导管理（通常作为探索性终点）而进行的前瞻性试验中收集的血样。需要两个或更多的独立研究产生类似的结果来确定临床效用。 </li> </ul> 值得注意的是，ctDNA 的临床应用在很大程度上依赖于疾病类型、分期、可有效根除 MRD 的现有治疗方法和预期用途。目前正在进行多项基于 ctDNA 的随机临床试验，以确定 ctDNA 在早期实体肿瘤中的临床应用。大体上，ctDNA 指导的试验可以在以下临床环境中进行。 <ul> <li> 确定性治疗几周后：研究 ctDNA 检测是否可以用于 ctDNA 阴性患者的降阶治疗和/或 ctDNA 阳性患者的强化治疗。可以使用非劣效性（用于降阶策略）和优效性（用于升阶策略）设计。 </li> <li> 完成标准辅助治疗后不久：主要目的是研究额外 "二线 "或 "辅助治疗后 "的新疗法是否能提高可检测到 ctDNA 但影像学上没有疾病证据患者的治愈率。 </li> <li> 监测期间：确定与标准监测方案相比，ctDNA 指导的监测是否可以更早发现复发，让更多患者接受根治性转移切除或改善患者生存。 </li> </ul> <figure data-type="image" tabindex="8"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/202208021638230.png" alt="" loading="lazy"></figure> <h3 id="早期肿瘤-mrdmr-建议">早期肿瘤 MRD/MR 建议</h3> <ul> <li> 对早期肿瘤进行治愈性治疗后使用有效检测方法进行 ctDNA 检测可以预测复发风险，多项研究已经表明了其临床有效性。 </li> <li> 在常规实践中并没有足够前瞻性临床证据证明 MRD 指导下的治疗可以改善疗效或安全降阶治疗。 </li> </ul> <h2 id="早期或晚期协助肿瘤初步诊断">早期或晚期协助肿瘤初步诊断</h2> ctDNA 检测可以作为诊断工作流程的一部分，为影像学判断疑似有肿瘤的患者提供服务。 对于难以进行组织活检的肿瘤患者，可以使用 ctDNA 检测基因分型来识别突变进而确认肿瘤存在。在这种情况下，克隆性造血突变不能与致病突变混淆，因此使用专业的检测方法至关重要。 对于侵袭性肿瘤患者，与组织活检相比 ctDNA 检测可能会使患者提早开始靶向治疗。对用于诊断的 ctDNA 检测，必须要考虑到假阴性问题。 <h2 id="对无症状人群进行筛查">对无症状人群进行筛查</h2> ctDNA 在癌症治疗方面的最终应用可能是能够在无症状的人群中发现早期癌症和癌前病变，进而采取相关措施提高治愈率，甚至防止侵入性肿瘤的发展。 这一概念成为现实还需要大规模的人群研究提供足够证据，而标准化筛查工具在保持临床敏感度的同时实现高特异性是必要条件。 因为早期肿瘤的 ctDNA 含量很低，使用 ctDNA 在技术上仍然具有挑战性。此外，理想条件下以 ctDNA 为基础的筛查也应能提供癌症起源组织的信息，而这在现阶段也还远不成熟。 目前，在这一领域已经进行了大量的工作，研究表明，高灵敏度的测序方式可以与蛋白质生物标志物、片段长度特征和甲基化检测相结合。不过在筛查人群中进行的大型研究数据证实之前，ctDNA 检测作为多种癌症的筛查工具还不能被视为 ctDNA 检测的有效用途。 以上是 ESMO 提到的 ctDNA 几个应用场景，与之相对应的 CACA 给出了如下三点共识。 <blockquote> 目前已有临床证据支持 ctDNA NGS 检测可应用于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等晚期实体肿瘤的伴随诊断，但涉及的驱动基因及其变异类型与相应分析体系均有严格限定，若超适应症应用时，建议与患者就检测必要性、检测费用以及局限性等内容进行充分知情。ctDNA NGS 检测已被国内外专家共识或指南建议作为多种晚期恶性肿瘤组织基因检测的替代方式，但依据其分析结果实时制定临床治疗策略时仍需高级别循证证据支持。（CACA 共识） </blockquote> <blockquote> 晚期实体肿瘤分子靶向或免疫检查点抑制剂治疗开始后，基于 NGS 检测的 ctDNA 水平定量和动态变化分析，有望成为新兴的疗效评估途径。ctDNA MRD 检测是全新的个性化技术应用领域，尚难以建立通用性技术标准，亟待通过大样本、多中心、前瞻性的临床试验验证其临床效用。ctDNA NGS 检测在临床上用于靶向或免疫治疗评估和分层时，建议就检测价值、局限性和费用等进行充分知情。（CACA 共识） </blockquote> <blockquote> 在临床环境中，ctDNA NGS 检测可用于识别分子靶向治疗的耐药机制，尤其对于疑难复杂的肿瘤患者，该结果有助于后续的治疗选择决策。免疫检查点抑制剂治疗获得性耐药机制复杂，治疗选择压力下的肿瘤亚克隆演进仅为其部分原因，ctDNA 靶向测序、全外显子和（或）全基因组检测仅作为其转化研究工具之一。（CACA 共识） </blockquote> <h2 id="小结">小结</h2> 液体活检，特别是 ctDNA 检测，正在越来越多地用于临床实践。 目前已有足够的证据表明其在晚期癌症基因分型可以用来指导治疗，特别是在组织活检不理想或时间至关重要的情况下。 在临床中使用 ctDNA 必须考虑到检测的敏感性，特别是对融合和拷贝数变异的敏感性较低。进一步开发更好的检测方法将真假阳性/阴性结果准确地区分开仍是未来基因分型检测的主要优先事项。 ctDNA 检测比组织测序能更准确地捕捉患者体内空间和时间上的肿瘤异质性，具有理论上的优势。现在需要进行更多重要的临床试验来评估检测这种异质性如何能够提供临床有用的信息来改善治疗。 由于缺乏有用的证据，尚不建议将 ctDNA 检测用于如早筛、MRD 评估和治疗反应早期评估的其他可能目的。基于甲基化、片段长度的测序或新型超敏感突变检测方法等目前正在开发的新技术有可能优化这些应用。正在进行中的多项临床实验，也可能为在多种临床情况下采用 ctDNA 检测进行决策提供证据基础。 <hr> 以上就是 ctDNA 学习三部曲的第一部分内容，ESMO 和 CACA 专家共识建议的整理学习。下一篇文章，我们将学习高深度全基因组 ctDNA 测序在前列腺癌中的相关研究，一起看看高深度全基因组深度 ctDNA 检测的可行性和应用优势。 下次见。 <hr> 本文作者：思考问题的熊 版权声明：本博客所有文章除特别声明外，均采用 <a href="http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0">知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0 国际许可协议 (CC BY-NC-ND 4.0)</a> 进行许可。 如果你对这篇文章感兴趣，欢迎通过邮箱订阅我的 「熊言熊语」会员通讯，我将第一时间与你分享肿瘤生物医药领域最新行业研究进展和我的所思所学所想，<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">点此链接</a>即可进行免费订阅。

2022/8/2

在《Google软件工程》里了解如何在团队内进行学习和分享

<blockquote> 《Google软件工程》这本书朋友推荐给我的时候内心里是懵的，咱就是说就我这coding level可万万不敢看狗哥软件工程。结果对方表示可以「少量多次，温水送服，按需阅读，比如只看第二部分」。 </blockquote> 本着看看又不吃亏的原则，在物流原因买不到中文版的情况下还是忍不住看了一小章英文。 先说结论：这书，得推荐。 <hr> 就算你完全不写代码，只要所在的实验室、团队或者公司涉及到软件相关或者扩大到脑力劳动和知识管理相关的工作，这书都应该读（至少第二部分）。 为什么学习和分享会是挑战 比如，你可以在这本写软件工程的书里搞清楚为什么在一个组织内部学习和分享会变成一种挑战。 在第二部分的第三章「Knowledge Sharing」，首先写了Google总结出的6条为什么在一个组织内部学习和分享会变成一种挑战的原因，包括：缺乏心理安全、存在信息孤岛和存在有或无专长等等。 为了不剧透就稍微扩展一点。 信息孤岛的存在会客观上带来三个问题：信息碎片化（每个岛屿对于整体都有不完整的描述）、信息重复（每个岛屿都重新发明了自己的做事方式）和信息偏倚（每个岛屿做同一件事情的方法可能并不完全兼容）。 而所谓「有或无专长」，则是组织内部被分成两类成员，一派是“无所不知”的人，另一派则是菜鸟，但是很少有中间状态。 如果专家总是自己做每一件事，而不花时间通过指导或文档来培养新的专家，这个问题往往会加剧。在这种情况下，知识和责任继续积累在那些已经拥有专业知识的人身上，而新成员或新手只能自己照顾自己，并以缓慢的速度成长。 如何营造一个心理安全的空间 如何应对这些问题呢？仅举例如何营造一个相对心理安全的空间，书中提到了几种推荐模式和反对模式。 **推荐模式（合作）**包括： <ul> <li> 基础问题或错误需要被引导到正确的方向上 </li> <li> 解释的目的是为了帮助提出问题的人学习 </li> <li> 回应是亲切的、耐心的、有帮助的 </li> <li> 互动是通过共同讨论来寻找解决方案 </li> </ul> **反对模式（对抗）**包括： <ul> <li> 挑剔基础问题或错误，并责备提问的人 </li> <li> 解释的目的是为了炫耀自己的知识 </li> <li> 回应是居高临下、刻薄、没有建设性的 </li> <li> 互动是有「赢家」和「输家」的争论 </li> </ul> 不过，需要注意的是，反对模式往往都是在无意中出现的：有人可能试图提供帮助，但却意外看起来不受欢迎。Google在实际操作中，发现Recurse中心提供的三条社交规则，在组织内部很有帮助。 不要假装惊讶。 不要说「什么，我不相信你不知道……」这样的话。当人们说他们不知道一些事情时，你不应该表现出惊讶的样子。因为假装惊讶通常是为了让自己感觉更好而让别人感觉更糟。即使这不是目的，也总是最终的效果。 不要轻易说「好吧，实际上」。 当对方说的内容几乎是正确的但又不完全正确时，不要轻易说「好吧，实际上是…」然后给出一个小更正。尤其是当纠正对实际对话不会产生影响时。 不在后座上开车。 无意中听到别人在解决问题时，不应该断断续续地半参与对话。打断现有讨论又不投入到对话中的行为就像是坐在后座上开车。提供帮助和建议以及加入对话，这些都是被提倡和鼓励的，只是想帮助他人或与他人合作时，应该全力以赴而不是偶尔插手。 <hr> 另外，在这一部分里，还写到了如何在组织中学习和分享等一系列话题。粗粗浏览感觉就很受用，如果看了上述部分让你产生了一点兴趣，也不妨找到这本书来读读。 <hr> 本文作者：思考问题的熊 版权声明：本博客所有文章除特别声明外，均采用 <a href="http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0">知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0 国际许可协议 (CC BY-NC-ND 4.0)</a> 进行许可。 如果你对这篇文章感兴趣，欢迎通过邮箱订阅我的 「熊言熊语」会员通讯，我将第一时间与你分享肿瘤生物医药领域最新行业研究进展和我的所思所学所想，<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">点此链接</a>即可进行免费订阅。

2022/7/16

如何衡量个人在团队项目中的贡献

身处一个团队（部门）中，合作是每一个项目顺利推进开展都必不可少的工作方式。但如何合理展示和评价每一个人的贡献，让每个人都能看到自己的价值，却不是一件容易的事。

2022/7/16

万字长文｜染色体不稳定性，凭什么2022年还能用TCGA数据发Nature

<h2 id="写在前面">写在前面</h2> 2022 年 6 月 15 日，Nature 在线发表了两篇染色体不稳定性泛癌研究。一篇题为：A pan-cancer compendium of chromosomal instability；另一篇题为：Signatures of copy number alterations in human cancer。

2022/6/26

FDA发布ctDNA应用于早期实体瘤药物开发的指导意见

这个月初，FDA发布了将<a href="https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-circulating-tumor-deoxyribonucleic-acid-early-stage-solid-tumor-drug-development-draft-guidance">ctDNA应用于早期实体瘤药物开发的指导意见稿</a>。 对于相关公司而言，意见中的注意事项确实具有「指导」意义。对于相关从业者，等于得到了一份「ctDNA在早期实体瘤临床研究应用方向」的参考答案。

2022/5/16

单平台文章阅读量超过100万，我可能做对了三件事。

把写作当作方法。

2022/4/9

Gitee图床被禁？云对象存储配合CDN方案以及图片批量迁移方法

今天好几个小伙伴反馈Gitee不能再当作图床使用了，问有没有更好的markdown图床替代方案。

2022/3/26

别再用DEseq2和edgeR进行大样本差异表达基因分析了

2022/3/20

春天来了，但你得准备好继续过冬

<blockquote> 面临行业的冬天，公司应该如何过冬，个人又能怎样过冬。 </blockquote>

2022/3/11

任务如何才能按时完成

<blockquote> 工作不需要提前完成，但需要提前动手。小学时的寒假作业没有人会每天写点，要么是第一周写完，要么是最后一周写完。 </blockquote>

2022/3/6

从肿瘤突变列表到辅助临床决策

如果你做了一份科研样本的 NGS 检测，绝大多数测序公司都会附上一份标准化的分析报告，当然，这份报告的实际可用性懂得都懂。但如果一位肿瘤患者进行了 NGS 检测，那出具的检测报告就需要慎之又慎，靠谱的公司往往会想尽办法提高报告的准确和严谨，每份报告也都需要进行人工审核和解读。医生们则会在拿到这份报告之后再结合病人的实际病情进行临床决策。

2022/2/27

半年毕业半年工作我的2021年度总结

掐指一算，又到了每年向各位朋友进行年终汇报的时间，不过「年终」硬生生地让我从 1 月 1 号元旦拖到农历春节前夕（发出这篇文章的时候应该已是初二了）。

2022/2/1

你也可以在学术报告中讲好一个引人入胜的故事

<blockquote> 科学是叙事过程，而叙事就是讲故事，所以科学需要讲故事。 </blockquote>

2021/12/6

OncoSearch 肿瘤研究必备（自用）聚合搜索工具

如果你目前的学习或者工作和「肿瘤研究」相关，面对日新月异的研究进展，想必总会在实际工作开会或者看文献的时候发现各种奇奇怪怪的基因和名次。问同事，有点不好意思，鼓起勇气问了很可能就也记不住。（好吧以上都是我目前的现状）。 基于以上原因，借助 Google CSE 的羊毛，我就整了这么一个叫做 <a href="https://kaopubear.top/oncosearch/">OncoSearch</a> 的小工具。开发成本可以说是没有，但着实解决了自己现在非常棘手的问题，于是也推荐给可能需要的你。

2021/11/21

读陌生领域文献，我劝你别读正文

防杠声明： 如果以下内容你认为哪里不对，那一定是你的问题。emmm，说明你已经不是这个领域的新人啦，大佬喝橙汁，恭喜恭喜！ 迷途知返： 如果你想长期在某一个领域深耕，关注相关的研究文献进展。我推荐你<a href="https://podcast.kaopubear.top/episodes/s1e11">像追剧一样读文献</a>，关于这个话题我曾经录过一期单人播客，当时发布以后得到了不少反馈。如今的我依旧非常推荐你听一听这期播客，找一些追踪文献的思路喝灵感。 今天这篇小文则想与你讨论如何在一个陌生领域里开始读文献。进入新领域，最难的事情是什么？没有人脉没有资源还听不懂黑话。因此，以下21字箴言送给你。

2021/9/24

准备两个版本的PPT

昨天发了一张图出来，配文是：不论你今天做什么，都祝你好远，顺祝自己。

2021/9/23

通往更好的决定

休息两天读完了这本一百页出头的小书，有感触也有收获。

2021/9/21

问题出现我再告诉大家

过去两三个月有好有坏有不少事情，如果只能用一个词来形容就是「痛苦」。发现自己是一个能够熟练反向应用二八法则的人，用80%的时间做20%不重要的事情。 自己的问题，需要自己解决。

2021/9/1

重做新人 NGS肿瘤领域可以学些什么

不出意外，很可能你将「重做新人」看成了「重新做人」，然后一脸问号的点进来。

2021/8/13

新手和专家的区别以及如何看待学习

<h2 id="又一次知识焦虑和学习焦虑">又一次知识焦虑和学习焦虑</h2> 最近又一次出现了比较严重的信息焦虑、知识焦虑和学习焦虑。

2021/8/11

完成这个需要多长时间

今天读到了一篇关于如何回答「完成这个需要多长时间」的blog，作者给出了4个分析步骤，简单记录和评论一下。

2021/8/4

从 MacBook Pro M1 安装编译 R 踩坑想到的

<blockquote> 关键时刻要稳住，以及软件之间的不兼容和人与人之间很类似。 </blockquote>

2021/7/6

6年硕博生活的6条心得-生活成长篇

本科毕业时因为准备考研，我曾用前前后后一多年的时间整理了一本 30 多万字的<a href="https://book.kaopubear.top/">文集</a>，5 年多时间这个小册子如今还会被一些学弟学妹读到。随着进入 6 月下旬，自己 6 年的硕博生活也即将走入尾声，过去 6 年我能分享的东西并不多，但终究还是要写些东西作为总结和纪念。

2021/6/25

面对职业教育缺失，在科研行业的我们能做什么

最近有两件事让我感触比较深，一件发生在自己身上，是之前找工作初期的迷茫与局促；另一件是公共事件，最近发生在复旦大学的教师杀人案件。关于公共事件，目前官方披露的实际细节并不全面，当事人双方我也完全不了解，这里无意讨论。但这两件事让我联想到了一个国内长久以来存在的问题：针对高校学生和科研工作者的职业教育缺失。

2021/6/11

全球顶尖科学家榜单

全球前 2%顶尖科学家榜单是由斯坦福大学 John P. A. Ioannidis 教授团队与 Elsevier 旗下 Mendeley Data 发布的一个科研人员「内卷」清单。

2021/6/5

构建自己的数字花园-工具篇

逐渐感觉博客并不是一个很好的分享方式……

2021/4/13

使用R语言分析上海地铁好位置周边的二手房价格

昨天看到有朋友分享了一篇关于<a href="https://bjt.name/2021/02/13/subway.html">北京地铁和二手房市场价格相关内容分析</a>的文章。

2021/2/19

熊言熊语会员通讯 4321X 第5期

<blockquote> 你现在看到的是熊言熊语会员通讯 4321X 的第 5 期试读版本，今后我们会不定期的将部分会员通讯内容发布到公开平台，如果想稳定的阅读每期内容欢迎通过邮件订阅这份免费的会员通讯服务。 </blockquote> Hi, 见信好： 我是思考问题的熊，你现在正在阅读的是熊言熊语会员通讯「4321X」第 5 期。 截至本期通讯，「4321X」订阅人数为：529。

2021/2/2

关于 wolai 这款工具的观察与困惑

本文首发于<a href="https://sspai.com/post/64698">少数派</a> 我不是产品经理也没有什么关于产品的深刻研究，但是我用过的笔记类工具时长和数量还算不少。这次说说对一个国内笔记类工具新秀的观察和思考。嗯，也不用藏着掖着，就是 wolai。

2021/1/23

关于个人的认知不确定性

这篇文章是熊言熊语会员通讯 4321X 的刊首语和部分内容，主要谈了谈关于不确定性和写作的问题。完整内容可以通过<a href="https://mailchi.mp/ada96dd56be8/4321x-4">会员通讯邮件</a>进行查看。

2021/1/17

需要时刻留心的24个生物信息学提示

<blockquote> 前几天读到一篇英文博客深以为然，所以翻译一下和大家分享。以下 24 个提示不仅适用于生物信息而是适用于所有科学研究，看似简单但需要我们时刻留心。 </blockquote>

2021/1/12

要不要读博（答读者信）

最近收到了一个朋友的来信。

2021/1/7

熊言熊语会员通讯 4321X 第3期

<blockquote> 你现在看到的是熊言熊语会员通讯 4321X 的第 3 期试读版本，今后我们会不定期的将部分会员通讯内容发布到公开平台，如果想稳定的阅读每期内容欢迎通过邮件订阅这份免费的会员通讯服务。 </blockquote> Hi, 见信好： 我是思考问题的熊，你现在正在阅读的是熊言熊语会员通讯「4321X」第 3 期。 截至本期通讯，「4321X」订阅人数为：451。

2021/1/2

用三个问题回顾 2020（全员协作版）

<blockquote> 2020 年 12 月我在会员通讯发布了第一次「熊言熊语全员协作」活动。大家一起通过三个问题回顾自己的 2020 年。三个问题分别是：今年我最大的收获是；今年我最大的遗憾是；我想对去年此时的自己说什么。 </blockquote>

2020/12/30

熊言熊语会员通讯 4321X 第2期

<blockquote> 你现在看到的是熊言熊语会员通讯 4321X 的第 2 期试读版本，今后我们会不定期的将部分会员通讯内容发布到公开平台，如果想稳定的阅读每期内容欢迎通过邮件订阅这份免费的会员通讯服务。 </blockquote> Hi, 见信好 我是思考问题的熊，你现在正在阅读的是熊言熊语会员通讯「4321X」 截至本期通讯「4321X」订阅人数为：323

2020/12/20

熊言熊语会员通讯 4321X 第1期

<blockquote> 你现在看到的是熊言熊语会员通讯 4321X 的第 1 期试读版本，今后我们会不定期的将部分会员通讯内容发布到公开平台，如果想稳定的阅读每期内容欢迎通过邮件订阅这份免费的会员通讯服务。 </blockquote>

2020/12/13

熊言熊语会员通讯 4321X 第0期阅读与分享

<blockquote> 你现在看到的是熊言熊语会员通讯 4321X 的第 0 期试读版本，今后我们会不定期的将部分会员通讯内容发布到公开平台，如果想稳定的阅读每期内容欢迎通过邮件订阅这份免费的会员通讯服务。 </blockquote>

2020/12/6

有备而来的 4321X

在最新一期的<a href="https://podcast.kaopubear.top/episodes/s1e23">熊言熊语播客</a>中，我提到了一个思考：组织一个社群的目的是为了找到愿意互相分享和交流的同好，而不是单纯「输出」或者「售卖」组织者的信息和资源。 基于这样的想法，从 2021 年开始我将会调整一下自己的分享和沟通思路，简单说就是让更多人可以更容易看到我自己的分享和思考，同时也让真正想要交流的小伙伴更容易互相认识和沟通。 此外，因为可以预见的明年就要改变到另外一种工作的生活状态，我也需要在工作、生活和分享之间找到一个新的平衡。而且还有几个老坑需要陆续完成。 这期节目上线之后收到了一些听友的反馈，我也又有了一点后续规划，和各位分享。 <h2 id="分享途径和组织活动">分享途径和组织活动</h2> 梳理了一下最近几年自己的分享途径。 <ul> <li>博客，完全是基于个人的文字内容分享</li> <li>熊言熊语播客，和其他主播与嘉宾进行分享</li> <li>熊言熊语配套的公众号、微博和更少人知道的 TG 群和 TG 频道</li> <li>知识星球，个人运行了三年的付费小圈子</li> </ul> 目前还在组织且人数较多的小组。 学习素材分享小组，基于学习素材分享的线上小组已经运行两年，目前主要依托于 Trello 和语雀，内容呈现方式为素材看板和语雀知识库。 生产力工具群，早期在生信菜鸟团发起的生产力工具讨论群，最初的目的是和大家一起学习分享日常碰到的好工具。运行了一段时间之后因为我的时间问题，发现仅仅依靠我自己输出很难坚持下去。当时内容呈现方式主要是腾讯文档，后来我把内容整理迁移到了<a href="https://tools.kaopubear.top">Notion</a>。 熊言熊语播客听友群，收听熊言熊语播客且想要和大家交流的不少听友目前加入了播客的听友群。不过还并没有实际的群内活动，更多的是自发交流。 <h2 id="后续计划">后续计划</h2> 让更多人可以更容易看到我自己的分享和思考，同时也让真正想交流的小伙伴更容易互相认识和沟通。从这个目的出发，后续会进行的一些变动如下。 <h3 id="关闭知识星球新成员加入关闭续费通道">关闭知识星球新成员加入关闭续费通道</h3> 建立知识星球的初衷是为了回答大家的提，不过从第二年开始问题就越来越少，曾经尝试过一些方法增加星球的活跃度，比如发一些小福利群红包，抽奖送书和发布「作业」等等，但收效甚微。 很感谢近期刚刚加入或者已经续费了三年的小伙伴。如果单纯是想看我输出，知识星球本身并不是一个好途径。不谈高额手续费，没有固定使用习惯的人也很难时常打开，同时我个人的单向输出也鲜有反馈互动。 因此，我关闭了知识星球的付费加入通道，也关闭了续费通道。最后一位星球成员到期的时间大致是明年此刻，期间我还是会正常在星球发布内容也会优先回答大家的任何问题。 <h3 id="所有后续活动将依托于熊言熊语播客展开">所有后续活动将依托于「熊言熊语」播客展开</h3> 在开头列出的事情中如果只挑选出一个保留，我想会是已经上线半年有余的播客。这件事情我暂时的目标是 100 期节目（已经完成超过五分之一）。音频内容的分享让我感受到声音似乎可以更好的让大家产生信任感，当信任感积累到一定程度就会增加深度参与的可能性。 考虑到受众，我们播客涉及的范围比较广，涵盖了生物信息相关的访谈介绍、硕博生日常学习生活、医学相关的知识科普、读书心得和各种工具使用分享心得等等。所以，目前已经开展的多数活动都可以依托于熊言熊语播客进行后续开展。当然，这么做的另一个目的也算是我的小心愿，「熊言熊语」不应该仅仅是音频形式的播客，它可以有更多可能性。 当然，如何具体整合还没空认真思考，但今后所有的纳新通知和进展都会通过播客同步，我也会尝试打通几个不同小组之间的连接。 <h3 id="发布熊言熊语会员通讯和筹备播客会员计划">发布「熊言熊语」会员通讯和筹备播客会员计划</h3> 整合输出内容和社群小组之后，如何让大家可以方便且及时的看到我们输出的内容呢？筹划了接近一年的每周通讯（Newsletter）即将在 2021 年初和大家见面。 之所以说筹划了接近一年，是因为我其实已经坚持写了 40 周。 <figure data-type="image" tabindex="1"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/20201126193246.png" alt="" loading="lazy"></figure> 之所以叫「熊言熊语」会员通讯，我希望它可以给那些愿意在早期通过爱发电等等方式支持我们播客听友提供更多一点声音陪伴以外的价值，这份每周通讯就是因你们而产生的。 区别于付费才能阅读的「会员」服务，这份会员通讯将面向所有人开放订阅。但是，注意，今后只有我们的会员才可以在上面发布和分享内容，你可以介绍自己的项目，介绍自己的工作，甚至单纯介绍自己；也只有我们的会员才能参加未来线上和线下的活动。 谁需要成为会员呢？如果说免费的 Newsletter 可以让更多人更容易看到我们的分享和思考，会员就是为了让真正想交流的小伙伴更容易互相认识和沟通。 在播客上线超过 50 期内容之前，我们不会考虑推出付费会员计划，目前大家在爱放电的赞赏已经够我们承担一阵子服务器和硬件花费；如果我们没有做好线上线下活动的准备，也不会考虑推出付费会员计划，因为这些费用将主要用来覆盖活动花销。 <h2 id="关于-4321x">关于 4321X</h2> 关于这份即将推出的每周会员通讯再多说几句，其实我还给它起好了另外一个名字：4321X。 其中：4 代表推荐 4 篇生物信息或者医学相关的文献（专业相关）；3 代表分享 3 个过去一周我的思考或想法（专业无关）；2 代表介绍 2 个我喜欢的工具或资源（工具相关）；1 代表提出 1 个问题供大家讨论（留言互动）；X 则代表不固定的 one more thing。 <hr> 本文作者：思考问题的熊 版权声明：本博客所有文章除特别声明外，均采用 <a href="http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0">知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0 国际许可协议 (CC BY-NC-ND 4.0)</a> 进行许可。 如果你对这篇文章感兴趣，欢迎通过邮箱订阅我的 「熊言熊语」会员通讯，我将第一时间与你分享肿瘤生物医药领域最新行业研究进展和我的所思所学所想，<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">点此链接</a>即可进行免费订阅。

2020/11/26

macOS big sur 升级后编译 R 的问题

macOS 发布新系统以来有一段时间虽然手痒但是不敢升级，前几天实在忍不住点了更新。目前使用下来基本一切平稳，新系统新 UI，就像换了一个新电脑（并没有）。使用下来，日常用到的大多数软件都没有问题，比如 conda 和 brew 等等，虽然 brew 还没有正式支持。 使用 R 和 Rstudio，如果不涉及到编译也没什么问题。那如果需要编译呢？ 关于 R 的版本，目前使用的最新版 4.0.3。macOS 版本为 Big Sur。 <pre><code>> sessionInfo() R version 4.0.3 (2020-10-10) Platform: x86_64-apple-darwin17.0 (64-bit) Running under: macOS Big Sur 10.16 Matrix products: default BLAS: /Library/Frameworks/R.framework/Versions/4.0/Resources/lib/libRblas.dylib LAPACK: /Library/Frameworks/R.framework/Versions/4.0/Resources/lib/libRlapack.dylib locale: [1] en_US.UTF-8/en_US.UTF-8/en_US.UTF-8/C/en_US.UTF-8/en_US.UTF-8 </code></pre> 关于如何解决 R 编译的问题，自 R 进入到 4.0 开始，在 macOS 上的配置就不需要像<a href="https://mac.r-project.org/tools/index-old.html">之前那么复杂</a>了。目前只需要保证两个东西可以正常在 macOS 对应版本运行即可。 首先是最新版本的 Xcode command-line tool，针对 Big Sur 目前最新版本是 12.3 beta，选择 12.2 正式版本亦可，可以从<a href="https://developer.apple.com/download/more/">官网</a>下载。 <figure data-type="image" tabindex="1"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/20201124173141.png" alt="" loading="lazy"></figure> 然后是安装好配套的 gfortran，我是从<a href="https://github.com/fxcoudert/gfortran-for-macOS/releases">官网</a>页面下载的针对最新版系统的 gfortran 11 <figure data-type="image" tabindex="2"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/20201124173513.png" alt="" loading="lazy"></figure> 然后可以在系统路径配置文件或者<code>.Renviron</code>中指定路径。 <pre><code>PATH="/usr/local/gfortran/bin:${PATH}" </code></pre> 之前那些<a href="https://kaopubear.top/blog/2019-10-29-macos15user/">旧的配置</a>，目前应该是都不需要了，如果你参考过我以前的文章，这里需要特别注意一下。 配置完之后，可以装个 R 包测试，比如。 <pre><code>install.packages(c("Rcpp", "data.table"), type = "source") </code></pre> 比较有趣的是，虽然在电脑里显示的版本号是 11 ，如果你通过 R 的<code>sessionInfo()</code> 查看就能看到内部版本号依旧是 10.16。 <figure data-type="image" tabindex="3"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/20201124171439.png" alt="" loading="lazy"></figure> <figure data-type="image" tabindex="4"><img src="https://kaopubear-1254299507.file.myqcloud.com/picgo/20201124171443.png" alt="" loading="lazy"></figure> <hr> 本文作者：思考问题的熊 版权声明：本博客所有文章除特别声明外，均采用 <a href="http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0">知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0 国际许可协议 (CC BY-NC-ND 4.0)</a> 进行许可。 如果你对这篇文章感兴趣，欢迎通过邮箱订阅我的 「熊言熊语」会员通讯，我将第一时间与你分享肿瘤生物医药领域最新行业研究进展和我的所思所学所想，<a href="https://newsletter.kaopubear.top/">点此链接</a>即可进行免费订阅。

2020/11/24

你的实验伴侣摸鱼首选和通勤第一品牌

如果你有听点东西的习惯，欢迎订阅这档播客，如果没有也可以用这档播客来培养一下。订阅方式可以查看本文的结尾部分。

2020/9/18

如何帮助别人

会提问也要会回答啊。

2020/9/16

21天日记挑战-5分钟日记法

<blockquote> 很久没有记过日记了，打算来个 21 天日记挑战，然后录制一期播客。好吧，是不是看出来了播客选题荒。 </blockquote>

2020/8/6

使用 Zotero 在 Markdown 中优雅地处理参考文献

<h2 id="需求">需求</h2> 兵马未动粮草先行，写毕业论文需要做很多思想建设，有一个顺手的写作工具和一个方便的文献管理工具可以给人一些动力和勇气。

2020/6/4

三个 Linux 文件高频小操作

<h2 id="去除文件名后缀">去除文件名后缀</h2> 在 Linux 中跑各种任务或者循环命令的时候，有一个高频的需求是截取一部分文件名。例如有文件 XXX_aaa.bb 和 YYY_aaa.bb ，很可能我们需要提取出 XXX 和 YYY 来给后续的文件进行命名。

2020/5/30

VS Code 代码编辑器入门指南下篇-场景化应用介绍

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/60117">少数派</a>」 </blockquote>

2020/4/21

VS Code 编辑器入门指南上篇-核心概念与组件

<blockquote> 本文收发于「<a href="https://sspai.com/post/60116">少数派</a>」 </blockquote>

2020/4/21

把 Markdown 模板做成 VSCode 插件

希望它能让你写笔记更方便些

2020/4/18

简书这些年

我对简书这个平台的感情很复杂。我 2015 年开始把当时自己的考研复习笔记放到网络上，那个时候意外发现了简书，当时的首页还完全是编辑推荐，需要自己给专题投稿然后如果入了编辑的法眼才有可能会被推荐到首页上。

2020/4/8

靠谱熊的每周分享第4期

<h2 id="刊首语">刊首语</h2> 这周的刊首语随便聊聊几个工具。

2020/3/22

靠谱熊的每周分享第3期

<h2 id="刊首语">刊首语</h2> 本周想分享一个「汉隆剃刀」经验法则：能解释为愚蠢的，就不要解释为恶意。

2020/3/15

非蠢既坏别这么想

「能解释为愚蠢的，就不要解释为恶意」

2020/3/7

靠谱熊的每周分享第2期

<h2 id="刊首语">刊首语</h2> 本周把自己一年多没更新的个人公众号(思考问题的熊)更新了一次，结果很快就有了五十多条留言。 很多人都在反馈自己过去三四年发生和经历的事情，很神奇的感受，看似没有交集但是却也没有断了联系。

2020/3/6

R 的 20 年

最近有<a href="https://jozef.io/r921-happy-birthday-r/">一篇文章</a>从三个纬度介绍了 R 这 20 年的发展。

2020/2/28

靠谱熊的每周分享第1期

<h2 id="刊首语">刊首语</h2> 在「素材学习分享小组」进行的第二个年头，为了让它能再向前走一小步，我们决定以电子杂志的形式发布「素材学习分享周刊」。

2020/2/28

停课不停学推荐 7 门有趣实用的线上课程

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58754">少数派</a>」 </blockquote>

2020/2/6

在家复工，学生党如何使用学术资源

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58708">少数派</a>」 </blockquote>

2020/2/5

跨平台协作，让飞书实时接收语雀更新提醒

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58650">少数派</a>」 </blockquote>

2020/2/1

特殊时期假期返程实录

<blockquote> 这些天虽然发生了很多事情，全国不少地方都封城或者各种停运，但我今天还是按照原计划返回了上海，接下来将是按照规定的两周居家自行观察。 </blockquote>

2020/1/31

需要远程办公，不妨用 Trello 进行组织和协作

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58609">少数派</a>」 </blockquote>

2020/1/29

学习素材共享小组V2.0（已停止招募）

是的，你可能会好奇什么是学习素材共享小组，以及 1.0 版本去哪里了。

2020/1/19

Trello 看板内容太多，飞书表格帮你自动整理

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58489">少数派</a>」 </blockquote>

2020/1/16

把飞书融入日常学习流程：一个人的飞书也挺好

<blockquote> 本文首发于「<a href="https://sspai.com/post/58446">少数派</a>」 </blockquote>

2020/1/15

人究竟怎样才算来过又怎样才算离开

一个人，究竟怎样才算来过，究竟怎样才算离开？

2020/1/10

使用 VSCode 愉快地进行远程 R 开发

2019 年底（其实也就是半个多月之前）听了 renkun 大神在上海 R 会议的一个分享，分享主题是「Rstudio vs VSCode」，然后他紧接着又写了两篇使用 VSCode 进行 R 开发的博客。仔细了解之后，感觉自己有救了。

2020/1/8

给一年前自己的一封信-2019

思考问题的熊，你好。 见字如面。

2020/1/2

眼见不为实：为什么29不等于29

浮点数计算和比较的坑

2019/12/19

如何简快好省的使用图床

首先说明一点，因为本文的读者中可能单独使用 macOS 的为少数，所以下文介绍的所有工具尽量满足双平台通用（Windows 和 macOS）。 它们不一定是在 macOS 的最佳选择，如果你仅使用 macOS，文章中提到的思路和工具仅供参考。如果你同时在使用 PC 和 Mac，那么这是我目前摸索出来的比较满意的双平台通用方案，希望对你有所帮助。

2019/12/14

这三个网站让我摸鱼都从容了

<blockquote> 如果你问我每天什么时候效率最高，我想可能是摸鱼的时候。高效摸鱼有很多技巧，关键之一就是不能在浑水里摸鱼。一定要去正确的地方，清楚的看到鱼在哪里，一摸一个准。 </blockquote>

2019/12/12

我目前的云存储方法

<h2 id="云存储选择及我的使用感受">云存储选择及我的使用感受</h2> <ul> <li>国内大厂 <ul> <li>百度云盘：国内使用度最高，适合保存各种盗版资源，不充会员约等于没法用</li> <li>腾讯微云：不冲会员下载速度略好于百度云，但是可用空间只用 10G</li> </ul> </li> </ul>

2019/12/2

熊言熊语

焦虑的反面是具体：用3年AI实践和你分享这份AI科研心得指南

因为 AI 终于我可以尝试把自己最好的东西给你

Guardant Shield 获批：详谈这5年你该了解的按部就班、跌跌撞撞 、布局和野望

除了E人变I，断网半年后我的3个感悟和1个项目

同源重组修复缺陷HRD ：产品总览

同源重组修复缺陷HRD：临床验证

同源重组修复缺陷HRD：从无到有

聊肿瘤生物标志物时我们在聊什么

肿瘤组织和液体活检结果不一致，好事还是坏事

肿瘤精准治疗究竟多难 看这7个临床实践障碍

关于wolai被钉钉收购：多研究些问题少谈些逻辑

MSKCC 尚待解决的肿瘤基因组检测临床应用问题

不要错过的14档肿瘤研究专业相关播客

从靶向治疗耐药机制到联合用药策略（下篇）

那些获得FDA突破性设备认证的多癌种早筛公司

2022的混乱和坚持 2023的困难和勇敢

从靶向治疗耐药机制到联合用药策略（上篇）

和头部肿瘤早筛公司 GRAIL CEO 学写年终工作总结

2022年肿瘤精准治疗进展回顾 看OncoKB和FDA审批就够了

Foundation Medicine 42万例样本库分析KRAS泛癌种突变特征得出了这些结论

从2002年的Nature论文到2022年的亿元营收

肿瘤NGS行业新人如何构建自己的知识体系

Nature Genetics：低TMB患者福音 肿瘤非整倍体可预测泛癌免疫治疗疗效

Nature Cancer：高度非整倍体非小细胞肺癌 放疗同步免疫治疗更敏感

Nature Reviews Cancer：未来10年肿瘤精准治疗的6个未解之谜

通过一份会议日程多了解点液体活检

找到一种和这个世界沟通的方式

跨越60年的癌症靶向治疗里程碑

同样做肿瘤NGS检测，美股上市的9家公司近况如何

30 岁，让我们成熟和改变的不是生日而是生活

ctDNA系列之一：ctDNA的生物学特征、检测技术问题和临床应用方向

在《Google软件工程》里了解如何在团队内进行学习和分享

如何衡量个人在团队项目中的贡献

万字长文｜染色体不稳定性，凭什么2022年还能用TCGA数据发Nature

FDA发布ctDNA应用于早期实体瘤药物开发的指导意见

单平台文章阅读量超过100万，我可能做对了三件事。

Gitee图床被禁？云对象存储配合CDN方案以及图片批量迁移方法

别再用DEseq2和edgeR进行大样本差异表达基因分析了

春天来了，但你得准备好继续过冬

任务如何才能按时完成

从肿瘤突变列表到辅助临床决策

半年毕业 半年工作 我的2021年度总结

你也可以在学术报告中讲好一个引人入胜的故事

OncoSearch 肿瘤研究必备（自用）聚合搜索工具

读陌生领域文献，我劝你别读正文

准备两个版本的PPT

通往更好的决定

更多地写 但是写的更短

问题出现我再告诉大家

重做新人 NGS肿瘤领域可以学些什么

新手和专家的区别以及如何看待学习

完成这个需要多长时间

从 MacBook Pro M1 安装编译 R 踩坑想到的

6年硕博生活的6条心得-生活成长篇

面对职业教育缺失，在科研行业的我们能做什么

全球顶尖科学家榜单

构建自己的数字花园-工具篇

使用R语言分析上海地铁好位置周边的二手房价格

熊言熊语会员通讯 4321X 第5期

关于 wolai 这款工具的观察与困惑

关于个人的认知不确定性

需要时刻留心的24个生物信息学提示

要不要读博（答读者信）

熊言熊语会员通讯 4321X 第3期

用三个问题回顾 2020（全员协作版）

熊言熊语会员通讯 4321X 第2期

熊言熊语会员通讯 4321X 第1期

熊言熊语会员通讯 4321X 第0期 阅读与分享

有备而来的 4321X

macOS big sur 升级后编译 R 的问题

你的实验伴侣摸鱼首选和通勤第一品牌

如何帮助别人

21天日记挑战-5分钟日记法

使用 Zotero 在 Markdown 中优雅地处理参考文献

三个 Linux 文件高频小操作

VS Code 代码编辑器入门指南下篇-场景化应用介绍

VS Code 编辑器入门指南上篇-核心概念与组件

把 Markdown 模板做成 VSCode 插件

简书这些年

Guardant Shield 获批：详谈这5年你该了解的按部就班、跌跌撞撞、布局和野望

肿瘤精准治疗究竟多难看这7个临床实践障碍

2022年肿瘤精准治疗进展回顾看OncoKB和FDA审批就够了

Nature Genetics：低TMB患者福音肿瘤非整倍体可预测泛癌免疫治疗疗效

Nature Cancer：高度非整倍体非小细胞肺癌放疗同步免疫治疗更敏感

半年毕业半年工作我的2021年度总结

更多地写但是写的更短

熊言熊语会员通讯 4321X 第0期阅读与分享

靠谱熊的每周分享第4期

靠谱熊的每周分享第3期

非蠢既坏别这么想

靠谱熊的每周分享第2期

靠谱熊的每周分享第1期

停课不停学推荐 7 门有趣实用的线上课程