写在前面

在一年前，我曾经写过一篇 NGS 肿瘤研究可以学什么的文章，展示了一下规划的学习路径。

那个时候刚刚从生信涉及到癌症研究，我就寻思有没有一个类似于编年史的肿瘤重要研究进展。比如可以按照编年体的样子梳理重要的临床研究或癌症药物开发历史。

很可惜没有找到。

转眼一年时间过去，最近「网上冲浪」的时候我突然发现 ASCO 竟然把这个事情做了。或许是为了纪念他们的国家癌症法案颁布 50 周年，ASCO 官网专门建立了一个叫做 Cancer Progress Timeline 的页面。

这个抗击癌症里程碑的进展时间表提供了癌症主要进展的历史概述，记录了跨越 170 年的 400 多个里程碑。从 19 世纪中期全身麻醉的出现为癌症手术打开大门，到 2017 年 FDA 批准了第一个癌症基因疗法。

时间线内容突出了癌症治疗和研究领域的一些最重要的进展，几乎所有的里程碑都是严格进行的临床试验结果。我挑选其中靶向治疗相关内容进行学习梳理后有了今天这篇文章。

下面正文开始～

1960-1999

1960 年，来自美国费城的研究人员发现了一种与许多白血病患者有关的染色体异常。直到十年后，研究人员发现，当 9 号和 22 号两条染色体的一部分发生易位时，就会产生这种异常。后来，它成为有史以来第一种靶向癌症治疗药物伊马替尼 (Imatinib) 的靶点，而伊马替尼 (Imatinib) 则改变了慢性粒细胞白血病和其他癌症的治疗方法。

距离白血病患者染色体异常被发现的 27 年之后的 1987 年，研究人员首次确定癌细胞上一种名为表皮生长因子受体（EGFR）的受体在非小细胞肺癌的生长和扩散中起着重要作用。正是这一发现为我们提供了一个新的治疗目标，并导致了之后几十年来多个靶向药物的开发，比如厄洛替尼（Erlotinib）。

又过了 10 年，1997 年，美国 FDA 批准了第一个癌症分子靶向药物利妥昔单抗（Rituximab），用于治疗其它治疗方法无效的 B 细胞来源非霍奇金淋巴瘤患者。利妥昔单抗（Rituximab）属于一类新的药物，如今被我们称为单克隆抗体，它针对免疫 B 细胞来干扰癌症的发展。日后，这类药物可以与其他癌症治疗方法相结合，从而提高患者的生存。

1999 年，人们在准备迎接千禧年的同时，大约 25%的乳腺癌患者则迎来了一种名为曲妥珠单抗（Trastuzumab）的靶向药物。在过度表达 HER2 蛋白质的乳腺癌，化疗中加入这种单克隆抗体可以极大的提高晚期乳腺癌的生存率。而曲妥珠单抗（Trastuzumab）的作用还远不止于此，2006 年，它被批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌妇女术后辅助治疗，研究显示药物可以将复发的风险降低 50%以上，这是一个前所未有的结果。如今，曲妥珠单抗（Trastuzumab）也被 FDA 批准用于治疗有类似 HER2 过表达的胃癌患者。

2001

时间跨过千禧年，2001 年 FDA 仅仅在三个月的审查之后就批准了伊马替尼 (Imatinib)，研究数据显示该药物在大多数患者中可以阻止慢性骨髓性白血病（CML）的进展。伊马替尼 (Imatinib) 作为是第一种被证明能够对抗所谓 「费城染色体」分子缺陷的药物，在 1960 年首次被发现后，它已成为 CML 的标准治疗方法，其有效性和易于服用优势使大多数患者能够将 CML 作为一种可控的慢性疾病。

这一年可以说是伊马替尼 (Imatinib) 的高光年，在被批准用于治疗慢性骨髓性白血病仅数周后，靶向药物伊马替尼 (Imatinib) 就被证明对一种名为 GIST（胃肠道间质瘤）的罕见肿瘤有效。在伊马替尼 (Imatinib) 之前的药物治疗对 GIST 肿瘤几乎都没有效果。

2002

一年之后，2002 年，已于 1997 年被 FDA 批准的靶向药物利妥昔单抗（Rituximab）在加入标准的化疗方案（CHOP）后，被证明能够提高老年弥漫性 B 细胞淋巴瘤患者的生存率。随后试验则证实了其在所有年龄段患者中的结果，"R-CHOP "组合很快就成为这种类型的非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。

话分两头，2002 年 8 月 1 日，Nature genetics 发表了一篇肝癌分子发病机制的研究进展。研究人员发现了调控肝癌细胞生长的遗传途径，表明肝癌的发展是由于多种途径的破坏进而导致了许多遗传上不同形式的肝癌。这些发现一方面解释了为什么基因靶向药物的开发在过去十年中被证明极具挑战性，另一方面也为研究人员提供了一些潜在的治疗目标来进行探索。

2003

2003 年是人类生物学研究进程中有重要纪念意义的一年，来自七个国家的研究人员宣布他们已经成功绘制了人类基因组中 30 亿个 DNA 地图。这项历时 13 年的人类基因组结果将免费提供给世界各地的科学家，而基因组序列如今是我们所有基于高通量测序肿瘤研究的基础。

同年 FDA 批准了首个非小细胞肺癌靶向治疗药物，来自于阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib），此前的研究显示它能缩小一部分采用了其他疗法但仍进展的晚期癌症患者肿瘤，吉非替尼（Gefitinib）所靶向的，正是我们上文提到 1987 年就被科学家发现的 EGFR 基因。

然而，16 年的等待并没有立刻换来吉非替尼（Gefitinib）大显身手，仅仅 2 年之后，FDA 就限制了吉非替尼（Gefitinib）的使用场景。因为 2005 年的一项大型临床研究发现，和安慰剂相比吉非替尼（Gefitinib）治疗根本就没有延长患者的寿命，不过这项研究也提到从未吸烟的患者和亚裔患者可以从中受益。直到 2009 年和 2010 年，两篇先后发表在新英格兰医学的临床研究才有力的表明吉非替尼（Gefitinib）确实有作为一线治疗的价值，只不过它是在携带 EGFR 突变的患者中比化疗更有效。

2004

2004 年，一系列重要的研究表明，具有 EGFR 特定突变的肺癌肿瘤对 EGFR 靶向药物的反应很强。表皮生长因子受体是刺激癌细胞分裂的重要信号通路，这些发现为确定最有可能对吉非替尼（Gefitinib）产生反应的患者群体提供了关键信息。

于此同时，FDA 批准了第二个用于非小细胞肺癌的靶向药物厄洛替尼（Erlotinib）。来自于罗氏的厄洛替尼（Erlotinib）被批准用于接受至少一次化疗方案后病情恶化的晚期非小细胞肺癌患者。先前的研究数据显示厄洛替尼（Erlotinib）与安慰剂相比可提高两个月的生存。而后续分析显示，厄洛替尼（Erlotinib）还能改善患者的生活质量，减少疼痛和改善身体功能。

2004 年是罗氏风光的一年，除了厄洛替尼（Erlotinib），FDA 批准的首个 "抗血管生成 "药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）同样来自于罗氏。被称为抗血管生成药物的贝伐珠单抗（Bevacizumab）是新一代靶向药，它通过阻断肿瘤生长所需的血管生长来攻击癌症。2004 年它首次被批准用于治疗结直肠癌，此后也成为晚期肺癌、卵巢癌和肾癌以及某些脑瘤患者的重要治疗手段。

此外，阿扎胞苷（Azacitidine）在这一年获准用于治疗骨髓增生异常综合征，作为一款表观遗传学药物，阿扎胞苷（Azacitidine）在低剂量时能够通过与 DNA 甲基化酶 DNMT 蛋白家族形成共价键抑制其酶活性，使细胞的 DNA 甲基化水平降低。阿扎胞苷（Azacitidine）的一种脱氧类似物地西他滨（Decitabine）在 2006 年同样获批。

2005

从 2005 年开始，靶向药物开始逐渐走上更多癌种治疗的历史舞台。但聊靶向药之前，还有一件事情不得不提。

2005 年 2 月，为了全面了解导致所有主要癌症的基因组变化，美国国家癌症咨询委员会下设的生物医学技术工作组，建议启动一个「人类癌症基因组计划」（Human Cancer Genome Project）。到了 6 月，美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所举办了题为「癌症的全面基因组分析」的研讨会，共同讨论如何实施人类癌症基因组计划的试点阶段。12 月 NIH 就启动了为期三年、耗资 1 亿美元的「癌症基因组图谱」试点项目。这就是后来在某些层面帮助了大量研究生博士生毕业的 TCGA。

伴随着 TCGA 项目启动，2005 年，厄洛替尼（Erlotinib）成为首个获准用于治疗胰腺癌的靶向药物。一项重要的临床试验发现与单独使用吉西他滨（Gemcitabine）化疗相比，将靶向药物厄洛替尼（Erlotinib） (Tarceva) 加入标准的吉西他滨（Gemcitabine）化疗能延长无法手术的胰腺癌患者寿命。这是自近十年前吉西他滨（Gemcitabine）问世以来，首次发现晚期胰腺癌患者使用新药存在生存益处的试验。

索拉非尼（Sorafenib）则在 12 月批准用于肾癌治疗，因为研究表明它能延缓晚期肾细胞癌患者的肿瘤进展。

西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）也被批准用于治疗转移性结肠癌，他们同样是对抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。不过后来的多项研究分析表明，西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）只对 KRAS 野生型的患者有效，这一发现有助于医生确保药物只用于那些能够受益的患者，同时为不会受益的患者减少不必要的治疗和费用。...