我在《感谢日本人挽救了我的生活》一文中简单介绍了治疗消化性溃疡的三类现代药物（“替丁”、“拉唑”和“拉生”）的研发历史。因为篇幅所限，对于“拉唑”类药物，只谈到了其中第一个上市的原型药奥美拉唑（omeprazole），没有提到后续推出的同类型药物。其中，艾司奥美拉唑（esomeprazole；也叫“埃索美拉唑”，但这是不规范译名）的研发非常有戏剧性。
“艾司奥美拉唑”中的“艾司”（对应英文名中的 es-），其实就是字母 S 的名称，本意是指“S 型手性异构体”。
手性（chirality）是有机化学中一个非常重要的概念，与有机分子的立体结构有关。有机化合物都是含碳的化合物，手性现象也主要出现在碳原子上。高中化学课本告诉我们，碳原子是四价的，可以与 4 个原子或基团（原子团）连接。如果这 4 个原子或基团彼此不同，那么就会有两种不同的排列方法。这两种排列乍一看好像一样，实际上却互为镜像，怎么也无法重合。这就像人的左右手，形状乍一看好像也一样，却互为镜像，无论你怎么旋转手腕、屈伸手指，都没法让它们形成真正一模一样的形状。有机化学家就拿人手的这个特性来打比方，称这种立体异构现象叫“手性”。
除了碳原子之外，氮、硫等其他原子也可以表现出手性。奥美拉唑是个含硫的手性有机分子，其中唯一的硫原子，恰恰也是该分子中唯一的手性原子。乍一看，它只连接了 3 个不同的原子或基团，但与四价的碳不同，硫是六价的，连接两个基团用掉了两价，连接氧原子用掉了两价，还剩下没用到的两价，“储存”在一个孤电子对里面。这 3 个不同的原子或基团，再加上孤电子对，便让这个硫原子也具备手性。因此严格地说，奥美拉唑并不是一种分子，而是两种分子的等量混合物，一种是 R 型手性异构体，另一种则是 S 型手性异构体（也即艾司奥美拉唑）。
人体是一个巨大的有机分子世界，其中的活性有机分子绝大多数都有单一的手性——比如葡萄糖，必须是右旋的；氨基酸，必须是左旋的（左旋、右旋这两个称呼，最初源于不同手性异构体表现出来的不同光学性质）。因此，经常出现的情况是，某种药物分子的一对彼此互为镜像的手性异构体，其中只有一个异构体有药效，另一个却无效或低效。更极端的情况是，其中一个异构体有药效，另一个不仅无效，还有毒副作用。典型例子就是沙利度胺（thalidomide），最初作为镇静药上市，结果导致服用它的孕妇生出了畸形的婴儿，成为现代药物史上的一桩惨痛公案。沙利度胺与奥美拉唑一样，也是一对 R 型和 S 型手性异构体的混合物，其中有药效的是 R 型异构体，致畸的是 S 型异构体。仅仅一个碳原子带来的立体结构差异，就可以造成这样巨大的活性差异。
奥美拉唑的情况，当然没有沙利度胺这么极端。研究表明，它的 R 型异构体也有抑酸作用，但效果很差；与此相反，S 型异构体则有很强的抑酸作用。假如我们给奥美拉唑的抑酸能力打 100 分，那么 R 型异构体只能打 50 分，S 型异构体却可以打 150 分。这个 100 分就是 R 型和 S 型异构体平均出来的结果，可见 R 型明显拖了 S 型的后腿。因此，开发出奥美拉唑的瑞典药企阿斯特拉（Astra，现为阿斯利康 AstraZeneca），后来便又推出了纯粹的艾司奥美拉唑，商品名“耐信”（Nexium），是“拉唑”类胃药中效果最好的几种之一。
然而，阿斯特拉公司险些错过了这个重要发现。当时，在阿斯特拉的研发部门赫斯勒（Hässle）公司主持相关研究的科学家是林德贝里（Per L. Lindberg）。林德贝里团队发现，无论是 R 型还是 S 型异构体，其实都只是“前药”（prodrug），分子本身并无活性；它们只有被胃壁细胞摄入之后，才会转化为真正有药效的代谢产物，而这个真正的代谢产物压根没有手性。林德贝里因此想当然地认为，既然到了真正发挥活性的时候，那个硫原子的手性已经没了，那么区分 R 型和 S 型大概也没什么必要，恐怕它们的药效是一样的。
不过，在获得足够多的纯净手性异构体材料后，林德贝里还是安排了针对异构体的实验。结果令人意外：在大鼠身上，R 型异构体居然展现出比 S 型异构体高得多的抑酸效力。实验团队马上又用狗做实验，结果再次令人意外：两种异构体的药效并没有差别（这倒是符合林德贝里最初的预期）。面对这种矛盾的结果，团队决定直接在人身上研究，结果第三次出人意料：两种异构体同样表现出了明显的效力差异，然而却是 S 型异构体远远胜过 R 型异构体，与大鼠正好相反！
在后来的综述文章中，林德贝里等人后怕地写道：“如果最初只在狗身上做过体内实验，那么我们很可能不会再用异构体开展后面的工作。”这样一段一波三折的药物研发经历，很自然地被医药界人士视为值得参考的典型案例。比如中国学者编写的《新药研发案例研究：明星药物如何从实验室走向市场》一书，就用了许多笔墨介绍艾司奥美拉唑的研发故事，并认为从中可以获得这样的启迪：“有时候科学研究中的主观判断并不可靠，只有实践才是检验真理的唯一标准。”
类似的事情，在阿斯特拉的新型胃药研发历程中其实早就经历过一次。早在 1967 年，赫斯勒公司就开始了新型胃药研发工作。一开始，科学家从局部麻醉药利多卡因（lidocaine）可以抑制胃酸分泌这个现象入手，决定以它为基础研发新药。他们在做动物实验时，起先用的主要是大鼠；后来发现对大鼠明显有效的化合物，对狗却不太有效，于是改而更重视狗身上的实验结果。通过一系列摸索，赫斯勒合成了编号为 H 81/75 的化合物，在狗身上抑制胃酸分泌的效果最好，于是满怀希冀地招募了志愿者，结果被兜头浇了一盆凉水——这东西在人身上效果极差，不堪应用。因此，赫斯勒在 1972 年放弃了从利多卡因开始的这条研发线路，改而从另一种有抑酸作用的化合物开始从头研究。正是通过这条新赛道，赫斯勒在 6 年之后成功地找到了奥美拉唑。
有关艾司奥美拉唑的故事，到这里就讲完了。接下来是我阴阳怪气的私货部分，不想看的朋友可以到此为止了。
我在去年的文章《关于人与狗》中说过，如果以所编码的蛋白质的相似性来衡量，那么人和狗之间大约有 84%的 DNA 是相似的。正是这 84%的 DNA，决定了人和狗在形态和习性上的很多相似性，比如说，都会眨眼，都会撒尿；都要吃饭，都要睡觉；都是社会性动物，需要一定的社交；也因此都会察颜观色，该逞强的时候就逞强，该撒娇的时候就撒娇。
然而，人和狗毕竟还有 16%的 DNA 是不相似的；即使是那些相似的 DNA，在不同的基因互作网络中，也会导致不同的宏观差异。所以，狗固然很像人，甚至一天之中可能有七八成的行为都和人一样，但最终是那两三成的差异，决定了人是人，狗是狗。就像现代药物研发，出于医学伦理和成本考虑，往往必须先用狗之类的实验动物做实验。很多时候，在狗身上的实验结果，可以精准地反映受试物质在人身上的作用情况；但也有时候，狗和人的反应不同，狗的实验结果对人没有参考性。
我觉得这个事实对我们的为人处世很有启发。我们的人生，其实大部分时候是平淡的、琐碎的，过得像狗一样；但也会有很少数的关键时刻，要面临重大抉择。在这样的关键时刻，你是选择继续像狗一样，还是选择让那 16%的 DNA 差异显现出来，体现出人之为人的一面，就非常考验你的水平了。
举个例子。有网友希望我评论一下网红训犬师、抖音直播主潘宏最近惹出的风波。我了解了一下，事情大概是这样：潘宏作为训犬师，一直经营着一家专门针对行为问题严重的狗加以训练改造的训练所。1 月 19 日，他在直播给一只叫“艾特”的阿拉斯加犬洗澡时出现意外，该犬因此死亡，据说是心脏病发作。
根据知乎网友的分析，狗洗澡这种事不能勉强，因为狗是怕热的动物，又缺乏人类皮肤上普遍分布的汗腺，主要只能靠舌头等部位散热（所以在热天，狗经常会张嘴吐舌头），所以在洗澡时很容易中暑。从专业经验出发，潘宏应该深知“艾特”是一只脾气很差的大型犬，不愿配合，不宜洗澡；但他是直播主，要靠讨好网络观众挣钱。网民看到训练所里很多狗都洗了澡，干干净净迎蛇年，就起哄要潘宏也给“艾特”洗澡，而且很快极端化，扬言不洗就是偏心眼、奴隶主、纯畜牲。在这些缺乏理智的网络暴民裹挟下，潘宏无疑面临着重大抉择。而很不幸，他选择错了。知乎网友“鹿衍”因此感叹：“玩弄流量的终究也会被流量玩弄，这是每一个网红的宿命。”
我又想起了科普界的网红李永乐，在科普方面做出了很大成绩，获得了跨圈的巨大影响力。连历史学家辛德勇，都自称“非常崇拜”他，甚至“曾通过朋友联系，想同这位老师合个影，结果没实现”。
但在 2023 年 8 月 24 日，当年新晋为北京市政协委员的李永乐，也做出了他人生中的重大抉择。他录制了一则科普视频《日本核污水排海有哪些严重后果？》，配合政府当时强烈反对日本排放核废水的宣传。可惜，节目中出现了许多硬伤。这期节目迅速扭转了李永乐在很多人心目中的观感，辛德勇说，他原本一直觉得，没有与李永乐合影，“是我人生的一项遗憾”；然而，“现在不会觉得有什么遗憾了”。
或许在李永乐自己看来，他在那个抉择的关头，选择了当人吧。
2025.01.21