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概览

• 侵袭性真菌病原体的表型全景揭示其独特生物学特性
• 微生物群移植中的微生物不匹配导致持久的非靶向代谢及…
• 罕见强连接限制神经元功能的连接组学预测
• 病毒蛋白诱导的着丝粒DNA扩增激活核cGAS
• 人类Pol III转录起始动态的结构解析

前言

本文是前沿快讯的第73期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。原有的流行病学类也改为科普类。

本期有以下知识点值得关注：

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CNS类

侵袭性真菌病原体的表型全景揭示其独特生物学特性

Phenotypic landscape of an invasive fungal pathogen reveals its unique biology – Cell – 2025

美国加利福尼亚大学旧金山分校 生物化学与生物物理系

• 研究聚焦于新型隐球菌（Cryptococcus neoformans），该病原真菌是导致真菌性脑膜炎的主要病因，同时被世界卫生组织列为优先关注的真菌病原体。由于其与传统模式真菌进化距离较远，C. neoformans成为探究保守的真核生物机制、尤其是那些在模式酵母中丢失的机制的理想模型。

• 研究团队构建了4328个基因缺失突变株，利用141种不同的限制性培养条件以及小鼠感染模型，精确测量了每个突变株的生长适应性。基于突变株的表型特征，研究者将基因聚类成功能模块，从而系统性地描绘了该真菌的表型全景。

• 进一步深入分析发现了两方面重要内容：一是识别并验证了关键信号通路中新组分，揭示出类似多细胞动物的细胞机械装置，这些装置在常见的模式酵母中缺失。二是揭示了环境适应机制如何被隐球菌重新利用，以促进其哺乳动物中的致病性，尽管该病原体不存在已知的动物宿主库。

• 本研究不仅为揭示致命真菌病原体的生物学机制提供了前所未有的资源，也为未来针对隐球菌的治疗策略开发奠定了坚实基础，尽管尚需进一步探讨其在天然环境及复杂宿主交互中的作用机制。

微生物群移植中的微生物不匹配导致持久的非靶向代谢及免疫调节效应

Microbiome mismatches from microbiota transplants lead to persistent off-target metabolic and immunomodulatory effects – Cell – 2025

美国芝加哥大学医学系

• 肠道微生物群移植（FMT）作为一种日益广泛应用的干预手段，其能否有效恢复特定肠道区域，尤其是小肠（SB）的微生物群落尚存疑问，主要因为小肠微生物以厌氧菌为主。研究中通过上消化道内镜进行FMT，发现在人类受试者中，厌氧菌在十二指肠的定植出现延迟，约需4周时间。基于此，作者提出口服FMT可能导致宿主与微生物的不匹配，从而影响小肠的稳态。

• 为验证假说，研究团队采用抗生素处理的特定病原体自由（SPF）小鼠，分别给予空肠、盲肠或粪便微生物移植（JMT、CMT、FMT），并在1个月及3个月后进行多层次分析。结果显示，JMT与FMT不仅改变了区域性微生物组成和功能，还影响了能量代谢以及肠道和肝脏的转录组表达。其中，JMT更倾向于激活宿主的代谢通路，而FMT则增强了免疫相关通路。

• 进一步分析表明，微生物移植驱动了肠道区域性身份基因（如Gata4、Gata6及Satb2）及其下游分化标记的表达变化。通过对代谢物暴露的人类肠球及FMT后十二指肠活检样本进行RNA测序验证了小鼠模型中的转录调控结果，证实了跨物种的一致性。

• 本研究揭示了FMT后局部微生物不匹配可能带来的非预期代谢及免疫效应，强调了肠道区域的微生物生态位对宿主生理功能的重要性。这一发现促使我们重新审视基于微生物组的疗法设计，提示未来需考虑特定肠段微生物群的针对性调控，以避免离靶效应并提升治疗安全性和有效性。

罕见强连接限制神经元功能的连接组学预测

Infrequent strong connections constrain connectomic predictions of neuronal function – Cell – 2025

美国斯坦福大学医学院神经生物学系

• 本研究旨在探讨神经回路连接如何限制神经计算，并揭示基于连接组学的功能预测在与生理测量结果对比时存在的局限性。当前许多连接组学数据集被用于预测多种物种大脑中细胞和回路的功能，但这些假设很少与生理测量进行直接比较。
• 为此，研究团队对果蝇43种细胞类型的视觉反应进行了详细表征，并将其与连接组学预测进行了定量比较分析。
• 研究结果显示，连接组学预测对某些反应特性（如方向调谐）表现出较高的准确性，但对于其他特性（如感受野大小）的预测则出乎意料地差。重要的是，强突触输入的功能同质性超出预期，并对突触后反应产生不成比例的巨大影响。最终，研究量化定义了一部分连接，这些连接能最好地描述细胞类型之间的功能差异。
• 我们的研究结果为提高连接组学预测的准确性提供了一系列有力的限制条件，有助于更精确地理解回路结构与神经功能之间的对应关系。

病毒蛋白诱导的着丝粒DNA扩增激活核cGAS

Centromeric DNA amplification triggered by viral proteins activates nuclear cGAS – Cell – 2025

法国巴黎居里研究所；法国巴黎PSL大学；法国巴黎INSERMU932免疫与癌症研究中心

• cGAS-cGAMP-STING信号通路在抗病毒免疫中至关重要。尽管细胞质cGAS能检测病毒DNA，但大多数DNA病毒会将其基因组遮蔽并入侵细胞核，在那里，染色质对cGAS的激活构成限制。病毒如何激活核cGAS仍是未解之谜。

• 本研究揭示，多种疱疹病毒蛋白通过干扰着丝粒来触发核cGAS的激活，而着丝粒是cGAS富集的重要区域。具体而言，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的泛素连接酶感染细胞蛋白0（ICP0）通过降解着丝粒蛋白，在静止的单核细胞来源细胞中促进着丝粒DNA通过跨损伤DNA合成（TLS）途径扩增，从而激活核cGAS。

• 有意思的是，HSV-1通过同时表达TLS抑制因子UL36USP来逃避这种由VICAR机制引起的免疫检测。与ICP0类似，巨细胞病毒（CMV）的IE1蛋白也能引起着丝粒DNA扩增和cGAS激活。

• 我们将这一机制定义为病毒诱导的着丝粒DNA扩增与识别（VICAR），揭示了着丝粒在非有丝分裂状态下激活免疫的新功能。

人类Pol III转录起始动态的结构解析

Structural insights into human Pol III transcription initiation in action – Nature – 2025

复旦大学上海癌症中心

• RNA聚合酶III（Pol III）负责转录多种高需求RNA，包括5S rRNA、tRNA以及U6、7SK、RNase H1等短非编码RNA。尽管Pol III的转录前起始复合体（PIC）和延伸复合体（EC）的结构已被解析，但转录起始向延伸阶段转变的分子机制仍不明确。
• 为阐明这一转变机制，研究人员重构了七种不同状态的人类Pol III转录复合体（TC4、TC5、TC6、TC8、TC10、TC12和TC13），这些复合体均在U6启动子上停止，并含有4-13个核苷酸的新生RNA。通过冷冻电镜（Cryo-EM）技术解析了其结构，捕获了起始转录复合体（ITC，TC4和TC5）以及延伸复合体（EC，TC6-TC13）的构象，并结合KMnO₄足迹分析进行了验证。
• 结构分析和足迹数据揭示了广泛的模块化重排：转录泡从PIC阶段逐步扩张至TC5，随后在TC5到TC6过渡时，普遍转录因子（GTF）解离，转录泡急剧塌陷，标志着ITC向EC的转变。在TC5状态下，SNAPc和TFIIIB仍与启动子和Pol III结合，此时RNA-DNA杂合链呈现倾斜构象，模板DNA链被TFIIIB亚基BRF2阻断。ITC向EC过渡时，RNA-DNA杂合链的前向转运诱导BRF2指状结构域回缩，进而导致GTF释放及转录泡的塌陷。Pol III随后逃离启动子，而GTF仍保持与上游区域结合，这可能支持后续的转录再起始。
• 这些发现首次在原子分辨率水平上揭示了RNA聚合酶转录起始向延伸转变的最早期阶段，为理解Pol III在重要小RNA的III型启动子上的动态调控及其转录再起始机制提供了关键分子洞察。

癌症和T细胞中Y染色体同步缺失影响预后

Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome – Nature – 2025

美国西达赛奈医疗中心泌尿科；美国西达赛奈医疗中心生物医学科学系

• Y染色体缺失（LOY）是男性外周血单核细胞（PBMCs）中最常见的体细胞改变，且与上皮性癌症的死亡率升高相关。在肿瘤中，上皮细胞的LOY也预示着不良预后。本研究旨在探讨PBMCs中LOY驱动癌症死亡率的机制，以及PBMCs、PBMC来源的免疫细胞与癌细胞中LOY之间的关联及其后果。

• 研究团队通过对29种人类肿瘤类型的批量和单细胞RNA测序数据进行全面的泛癌症分析，并结合原位和同源小鼠模型对相关问题进行了探究。

• 研究结果显示，在人类和小鼠肿瘤中，恶性上皮细胞的LOY发生率最高，但肿瘤基质细胞和免疫细胞中也存在LOY。值得注意的是，恶性上皮细胞中的LOY可以预测良性细胞中的LOY，且患者配对的肿瘤和PBMC样本之间LOY存在显著相关性。

• 在良性细胞中，LOY在CD4⁺和CD8⁺ T细胞中诱导了最强的转录组学转变，并表现出免疫抑制的转录特征。此外，上皮细胞、CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞中LOY的严重程度均独立预测患者生存期，其中同时存在上皮细胞和T细胞LOY的肿瘤患者预后最差。本研究建立了一个将免疫细胞中LOY与恶性细胞中LOY联系起来的模型，这可能部分解释了为何PBMCs中的LOY与癌症死亡率增加相关。

非侵入性操作颈部淋巴管可增加脑脊液引流

Increased CSF drainage by non-invasive manipulation of cervical lymphatics – Nature – 2025

韩国基础科学研究所血管研究中心

• 脑脊液（CSF）从大脑周围的蛛网膜下腔引流至颈部淋巴结，但其具体的连接通路和调控机制长期以来难以确定，尤其是在衰老过程中。本研究旨在系统地阐明CSF的引流路径，并探究衰老如何影响其引流，同时探索无创性干预以恢复CSF引流的可行性。

• 研究人员利用Prox1–GFP淋巴报告基因小鼠，通过荧光示踪剂技术详细绘制了CSF经淋巴系统流向浅表颈淋巴结的通路。他们对成年和老年小鼠进行了示踪研究，以量化CSF向颈部的总引流量，并分析了老年小鼠颈部浅表淋巴管的内皮细胞中Nos3基因（编码内皮型一氧化氮合酶，eNOS）的表达、eNOS蛋白水平及一氧化氮信号传导功能。此外，研究还开发了一种力调控机械装置，通过非侵入性方式对完整皮肤下的颈部浅表淋巴管进行机械操作，以评估其对CSF引流的影响及其机制。

• 研究发现，CSF首先进入颅底脑膜的初始淋巴管，随后通过颅外眶周、嗅觉、鼻咽和硬腭淋巴管，最终经由平滑肌包覆的颈部浅表淋巴管引流至下颌下淋巴结。示踪研究表明，大部分CSF总流出量通过颈部引流至浅表颈淋巴结。然而，与成年小鼠相比，老年小鼠的鼻黏膜和硬腭淋巴管减少，导致CSF向颈部淋巴结的引流显著降低。在分子层面，老年小鼠的颈部浅表淋巴管的内皮细胞中Nos3基因表达增加，但eNOS蛋白水平却降低，且一氧化氮信号传导功能受损。

• 进一步研究显示，通过该力调控机械装置对颈部浅表淋巴管进行非侵入性操作可使CSF流出量翻倍，并有效纠正老年小鼠的引流障碍。机制分析表明，这种操作通过对浅表颈淋巴管的机械性压迫来增加CSF流出，同时对其正常的自发收缩影响甚微。这些发现强调了颈部浅表淋巴管在CSF引流中的关键作用，并提示无创性机械刺激具有逆转CSF引流功能障碍的潜力。

利用微肽‘灭活开关’探测凝聚体微环境

Probing condensate microenvironments with a micropeptide killswitch – Nature – 2025

德国马克斯普朗克分子遗传学研究所

• 生物分子凝聚体被认为能形成与周围核质或细胞质具有不同理化性质的亚细胞微环境。然而，由于缺乏选择性操纵活细胞中特定凝聚体的工具，探测这些凝聚体的微环境及其与生物学功能的关系仍然是一个重大挑战。
• 本研究开发了一种非天然微肽（即“灭活开关”）和一种基于纳米抗体的招募系统，作为一种通用方法来探测内源性凝聚体。该“灭活开关”是一种疏水性、富含芳香序列的微肽，具有自缔合能力，且与人类蛋白质无同源性。
• 当“灭活开关”被招募到人类细胞中的内源性和疾病特异性凝聚体时，它能固定凝聚体形成蛋白，从而产生可预测和意想不到的效果。具体而言，针对核仁蛋白NPM1可改变核仁组成并降低核仁中核糖体蛋白的移动性；针对融合癌蛋白凝聚体可改变凝聚体组成并抑制凝聚体驱动的白血病细胞增殖；在腺病毒核凝聚体中，“灭活开关”抑制了衣壳蛋白向凝聚体的分配并抑制了病毒颗粒的组装。这些结果表明，细胞凝聚体内部的微环境对应激蛋白的非化学计量富集和移动性具有重要贡献。
• “灭活开关”是一种广泛适用的工具，可用于改变内源性凝聚体的物质特性，进而探究与多种生理和病理过程相关的凝聚体功能。

CREM是CAR和IL-15信号在NK细胞中的调控检查点

CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells – Nature – 2025

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心干细胞移植与细胞治疗系；美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心细胞治疗发现与创新研究所

• 嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞免疫疗法在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但调控CAR-NK细胞活性的分子机制尚不完全清楚。本研究旨在阐明调节NK细胞功能，特别是CAR-NK细胞活性的关键分子机制。

• 研究团队通过转录组学分析，在肿瘤小鼠模型中发现，过继转移的CAR-NK细胞在效应功能高峰期，转录因子cAMP响应元件调制蛋白（CREM）的表达显著上调，且这一高峰同时伴随着激活和功能障碍的特征。进一步研究表明，CAR激活和白细胞介素-15（IL-15）信号均能迅速诱导NK细胞中CREM的表达上调。

• 功能性研究揭示，CREM的缺失显著增强了CAR-NK细胞在体外和体内的效应功能，并提高了其在再次挑战后对肿瘤诱导免疫抑制的抵抗力。机制层面，本研究确证CREM的诱导是由PKA–CREB信号通路介导。该通路可被CAR激活下游的免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）信号或IL-15激活。最终，研究结果表明CREM通过诱导CAR-NK细胞的表观遗传重编程来发挥其负向调控功能。

• 本研究鉴定了CREM作为调节CAR和IL-15信号在NK细胞中作用的关键检查点，并揭示了其在调控CAR-NK细胞抗肿瘤功能中的重要作用。这些发现为将CREM作为增强CAR-NK细胞抗肿瘤疗效的潜在治疗靶点提供了坚实依据。

孕期铁缺乏在小鼠胚胎中导致雄性向雌性性别逆转

Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos – Nature – 2025

日本大阪大学前沿生物科学研究生院表观基因组动力学实验室

• 二价铁（Fe²⁺）是所有真核细胞中多种氧化还原反应的关键因子，其中包括DNA和蛋白质的去甲基化。组蛋白去甲基化，特别是Y染色体性别决定基因Sry的组蛋白去甲基化，对于雄性性腺发育中的正常表观遗传调控至关重要。本研究旨在深入探讨哺乳动物中铁代谢、组蛋白去甲基化与性别决定之间的潜在联系。
• 为探究此联系，研究人员首先发现Fe²⁺生成途径在小鼠胚胎性腺的性别决定期显著激活。通过体外实验，螯合培养的XY性腺中的铁，导致Sry的KDM3A介导的H3K9去甲基化水平降低，Sry表达基本消失并诱导卵巢标记物的表达。在体内，研究人员在胎鼠XY性腺体细胞中条件性敲除铁吸收必需基因Tfrc，或急性药物抑制妊娠小鼠体内可用铁，以评估铁代谢对雄性性别决定的影响。此外，还利用长期饲喂低铁饮食结合Kdm3a杂合型遗传变异体（单独无表型）的妊娠小鼠模型进行了研究。
• 体内实验结果显示，条件性敲除Tfrc或急性铁抑制导致部分后代出现雄性向雌性的性腺性别逆转，这突出强调了铁代谢在雄性性别决定中的关键作用。进一步研究揭示，当妊娠小鼠长期饲喂低铁饮食，并结合单独无明显作用的Kdm3a杂合突变时，部分其后代的Sry表达受到抑制，并导致了雄性向雌性的性别逆转。
• 这些研究结果明确揭示了母体饮食铁与胎儿发育结局之间的直接联系，尤其强调了铁代谢在雄性性别决定中的关键作用。本研究为理解环境营养因素如何通过表观遗传机制影响发育过程，特别是性别决定，提供了重要见解，对人类生殖健康和理解发育障碍具有潜在的临床意义。

微旋取栓术

Milli-spinner thrombectomy – Nature – 2025

美国斯坦福大学工程学院机械工程系

• 动脉或静脉中的血栓堵塞可导致严重的临床病症，如缺血性卒中、心肌梗死、肺栓塞和外周血管疾病。尽管机械取栓术已广泛应用于这些疾病的治疗，但现有方法在10%至30%的患者中，特别是针对大型富纤维蛋白血栓，仍存在移除失败率高的问题。此外，这些方法还可能导致血栓破裂和碎片化，进而引发远端栓塞及不良预后。

• 为突破当前机械取栓术的局限性，本研究开发了一种“微旋取栓术”（milli-spinner thrombectomy）。该技术基于一种新颖的力学概念，通过旋转诱导的压缩和剪切力，机械性地致密化血栓的纤维蛋白网络，并释放其中的红细胞，从而改变血栓的微观结构。这种策略能够将血栓体积缩小高达95%，显著提高其移除的便捷性和速度。

• 体外实验在肺动脉和脑动脉血流模型中进行，证实了微旋取栓术可实现超快速血栓去容积化（debulking）。猪体内实验进一步验证了其在体内的高保真再血管化能力。与传统的抽吸取栓术相比，微旋取栓术在上述模型中均表现出更优异的性能。

• 微旋取栓术通过直接修饰血栓微观结构，而非依赖传统的血栓破裂或切割机制，显著提高了血栓移除的成功率，从而有望改进现有机械取栓术的临床效果。该方法为机械取栓设备，特别是用于治疗缺血性卒中、肺栓塞和外周血栓等疾病，提供了充满前景的新方向。

ISWI在活跃ATP水解过程中染色质重塑的结构机制解析

Structural insights into chromatin remodeling by ISWI during active ATP hydrolysis – Science – 2025

中国清华大学蛋白质科学教育部重点实验室；生命科学学院；清华-北大生命科学联合中心；北京生命科学前沿研究中心

• 染色质重塑因子ISWI通过滑动核小体调节染色质结构和基因活性，但其如何利用ATP水解能量驱动DNA转位，以及如何防止过度重塑，一直未明。该研究聚焦ISWI调控染色质构象和核小体位置的分子机制，尤其是ISWI如何感知连接DNA长度并均匀排列核小体。
• 研究采用高浓度ATP维持ISWI与核小体的活跃转位反应，通过冷冻电镜技术捕获ISWI作用于核小体的九种高分辨率动态结构（2.3~2.6Å），全面揭示了ISWI在转位过程中的多状态构象变化和DNA交互细节。
• 结果显示，ISWI的V和VI结构域将结合的核苷酸水解信号传递至核小体，驱动DNA形成半碱基对至全碱基对的扭曲和转移。观察到ADP*状态下，DNA追踪链移位导致SHL2.5处DNA-组蛋白接触丧失。此外，研究发现C端正电荷区域(PosC)和精氨酸-酪氨酸锚定基序(RYA)促进ISWI活性，而新鉴定的制动螺旋(Brake helix)通过与门控螺旋结合引发酶的异常开启，从而抑制ISWI，构成其负调控机制。
• 该研究提出了包含内核转位循环和外层调控机制的多状态重塑模型，阐明了染色质重塑中DNA转位的统一机制，并揭示ISWI特异性的连接DNA感应方式，为理解染色质调控和核小体定位提供了结构基础，且为靶向调控染色质结构的药物开发奠定理论基础。

类原肠胚可以模拟人类心脏和肝脏血管化的最早阶段

Gastruloids enable modeling of the earliest stages of human cardiac and hepatic vascularization – Science – 2025

美国斯坦福大学心血管研究所

• 本研究聚焦于人类多能干细胞（hPSCs）如何在体外模拟心脏和肝脏器官血管化的最早发育阶段。传统模型生物对器官血管化的研究提供了见解，但由于伦理限制及技术难题，人类胚胎早期发育阶段的血管生成过程知之甚少。因此，本研究旨在开发一种可复制且可扩展的体外模型，以模拟人类胚胎植入后前三周（Carnegie阶段9和10）心脏及肝脏的血管化过程，促进对人类早期器官血管形成机制的理解。

• 研究团队通过应用四种荧光报告系统和空间微图案技术，对hPSCs进行培养与分化，成功生成了带有多细胞谱系的血管化心脏类器官（cVOs）。通过筛选特定的生长因子和小分子组合，诱导形成具有空间组织性、分支且具有管腔的血管网络，同时包含心内膜、心肌、心外膜及神经元等多种细胞类型。通过单细胞转录组学、高分辨率三维显微成像及多种功能检测，验证了该类器官在结构和功能上高度类似于妊娠6.5周人类胚胎心脏（Carnegie阶段19和20），但也发现部分差异，提示未来需深入探讨。

• 进一步研究发现，NOTCH和骨形态发生蛋白（BMP）信号通路在cVOs血管化过程中发挥关键调控作用，尤其是BMP抑制对血管生成的抑制更为显著。为验证血管化策略的普适性，研究团队同样采用该血管诱导组合在肝脏类器官（hVOs）中成功构建了空间组织良好、分支且带管腔的血管网络，且与多种肝细胞类型整合，表明该方法可广泛应用于不同器官的血管化研究。

• 本研究不仅为体外模拟人类早期器官血管化提供了技术突破，也揭示了不同器官系统血管化过程中可能存在的保守发育程序。这将为理解人类发育生物学、疾病模型构建及新药筛选提供全新平台，但由于类器官与体内环境仍存在差异，未来需优化模型以进一步提升生理相关性和功能完整性。

碲纳米线视网膜纳米假体改善失明模型的视觉能力

Tellurium nanowire retinal nanoprosthesis improves vision in models of blindness – Science – 2025

中国复旦大学集成电路与系统国家重点实验室；微电子学院；脑功能与疾病国家重点实验室；教育部脑科学前沿中心；脑科学研究院；眼科学与视觉科学系；眼耳鼻喉医院

• 本研究聚焦于视网膜假体技术的瓶颈，旨在通过宽光谱光感应改善严重视网膜疾病患者的视觉功能。传统的视觉假体设备主要响应可见光，无法充分利用近红外光谱，而红外光由于其较长波长和较低能量，在人体视网膜上缺乏有效感受机制。研究设想通过引入红外视觉能力，提升低光和黑暗环境下的视觉表现，扩展现有视觉假体的光谱响应范围。

• 研究团队设计了一种基于碲纳米线网络的新一代视网膜纳米假体，该材料能够在零电压偏置条件下高效实现宽带光伏转换，覆盖从可见光到近红外-II波段的光谱响应。该假体通过理论计算揭示了碲纳米线内部缺陷的不对称性及其与界面效应的相互作用是实现高光电流的关键机制。通过工艺优化，假体显示出优异的光学和电子性能，且无需外置辅助设备，简化了假体的植入和维护。

• 在动物模型中，先期体外测试验证了假体的光电特性稳定性及其对不同光信号的精准响应。将该纳米假体成功植入小鼠和猕猴的视网膜下空间后，假体替代了损伤的光感受器，激活了视神经及脑视觉皮层的光响应。植入小鼠表现出明显增强的光诱导瞳孔反应及基于视觉线索的学习行为能力，且所需光照强度远低于临床安全阈值。非人灵长类动物实验进一步确认了假体的良好生物相容性及其对可见光与红外光的强烈响应能力，并未损害正常视力。

• 该研究突破了视网膜假体技术在光谱响应和设备简便性上的限制，实现了无需外部电源支持的高效宽光谱光电转换。该纳米假体为临床视网膜功能缺失疾病的治疗提供了新的技术途径，拓展了人类视觉的光谱范围，有望实现人类红外视觉能力的感知，提升失明和视觉障碍患者的光感知和生活质量。然而，未来仍需在长期生物安全性及功能稳定性方面进行深入评估，以推动临床转化应用。

(～￣▽￣)～ 基于设计的远红外多巴胺传感器实现神经化学动态网络活体多重成像

In vivo multiplex imaging of dynamic neurochemical networks with designed far-red dopamine sensors – 2025

中国北京大学。已经入库

• 神经递质、神经调质和细胞内信号分子等神经化学信号在介导大脑功能和神经系统疾病的动态网络中受到复杂调控。解码这些网络对于理解行为背后的神经机制至关重要。然而，现有基因编码的神经化学传感器主要局限于绿色和红色光谱，严重阻碍了多种信号的实时同步检测，因此亟需开发工作波长大于650纳米的远红外/近红外（NIR）传感器。
• 本研究通过整合cpHaloTag与罗丹明衍生物的化学生物学方法以及GRAB（基于G蛋白偶联受体激活）策略，成功开发了HaloDA1.0，这是一种新型单蛋白远红外化学遗传学多巴胺（DA）传感器。HaloDA1.0克服了现有远红外荧光蛋白性能不佳的挑战，其远红外波长特性使其能够与现有绿色和红色传感器结合，从而实现同时监测三种神经化学物质的潜力。
• HaloDA1.0展示了卓越的灵敏度、高特异性、亚秒级响应动力学，并与多种远红外化学染料兼容。在急性小鼠脑片中，我们将HaloDA1.0与其他两种神经调质传感器结合，实现了电刺激和药理干预后DA、乙酰胆碱（ACh）和内源性大麻素（eCB）三种关键神经调质的同时成像。在斑马鱼幼虫中，HaloDA1.0实现了DA、ATP和Ca²⁺的三色成像，揭示了电击和急性癫痫发作期间协调的激活模式。在活体小鼠中的染料筛选进一步证实了HaloDA1.0与硅罗丹明染料结合的有效性，实现了双色记录并支持光遗传学操作。
• 进一步地，我们实现了在伏隔核中自发和与行为相关的DA、ACh和cAMP信号的同时多色记录，揭示了独特的调控模式，并为细胞内cAMP信号的同步调控提供了全面的视角。这项工作通过开发化学遗传学远红外DA传感器HaloDA1.0，显著提升了在多种生物体系中同时监测多种神经化学信号的能力，加深了我们对复杂神经化学信号相互作用、神经回路功能以及神经系统和精神疾病的理解。

牛磺酸是衰老生物标志物吗？

Is taurine an aging biomarker? – SCIENCE – 2025

美国国立卫生研究院国立老化研究所转化老年病学分部

• 牛磺酸作为一种条件必需氨基酸，其循环浓度随年龄变化及其作为衰老生物标志物的潜力一直存在争议。尽管近期有研究表明其浓度随年龄下降并具抗衰老作用，激发了将其作为潜在生物标志物、驱动因子和治疗靶点的兴趣，但其他研究结果相悖，主要归因于研究设计中的局限性，如年龄范围有限、依赖横断面数据或混合数据分析。
• 为解决这一争议，本研究在健康人群（来自巴尔的摩衰老纵向研究BLSA）、恒河猴及C57BL/6J小鼠（来自小鼠纵向衰老研究SLAM）中进行了横断面和纵向评估。研究覆盖广泛的年龄范围和两性个体，旨在全面评估牛磺酸浓度随年龄的变化，并同时衡量其与健康功能指标（如粗大运动功能和体重）之间的关联。
• 结果显示，在所研究的所有哺乳动物队列中（除雄性小鼠外，其牛磺酸浓度无变化），循环牛磺酸浓度随年龄呈性别特异性升高或保持不变。纵向分析进一步揭示，个体间的差异对牛磺酸浓度变化的影响远超年龄因素。此外，牛磺酸浓度与肌肉力量或体重的关系在不同队列内和队列间表现出不一致性。
• 基于这些发现，研究得出结论：在健康哺乳动物的整个成年生命周期中，循环牛磺酸浓度并未随着年龄增长而下降（反而升高或保持不变）。鉴于牛磺酸循环水平存在显著的个体间差异，其作为衰老生物标志物的效用受限。最后，牛磺酸浓度与健康功能指标之间不一致的关联性表明，牛磺酸水平降低促进衰老表型的观点缺乏有力支持。因此，本研究总结认为低循环牛磺酸浓度不太可能作为衡量衰老的良好生物标志物。

微生物氨基酸偶联胆汁酸色氨酸-胆酸通过孤儿受体MRGPRE改善葡萄糖稳态

A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE – Cell – 2025

北京大学基础医学学院免疫学系

• 微生物氨基酸偶联胆汁酸（MABAs）在人体样本中广泛存在，但其生理功能仍不清楚。本研究旨在探讨MABAs在2型糖尿病（T2D）中的作用，并重点关注色氨酸-胆酸（Trp-CA）对血糖稳态的调节机制。
• 研究首先在T2D患者中识别出显著降低的MABA——Trp-CA，并分析其丰度与临床血糖标志物之间的负相关性。随后，通过在糖尿病小鼠模型中口服Trp-CA，证实其具有改善葡萄糖耐受性的作用。
• 机制研究揭示，Trp-CA是孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）Mas相关G蛋白偶联受体家族成员E（MRGPRE）的配体，并解析了二者之间的结合模式。研究进一步阐明，Trp-CA的代谢益处主要通过激活MRGPRE-G_s-环磷酸腺苷（cAMP）和MRGPRE-β-抑制蛋白1-醛糖醇酶A（ALDOA）两条信号通路实现。此外，本研究还发现双歧杆菌（Bifidobacterium）的胆汁盐水解酶/转移酶是负责Trp-CA生产的关键酶。
• 综上所述，本研究的发现为MABAs领域的深入探索奠定了基础，并为T2D的治疗提供了潜在的新靶点。

动态基底神经节输出信号许可和抑制前肢运动

Dynamic basal ganglia output signals license and suppress forelimb movements – Nature – 2025

瑞士巴塞尔弗里德里希·米歇尔生物医学研究所；美国马里兰州切维蔡斯ASAP帕金森病协同研究网络

• 基底神经节在运动控制中扮演关键角色，但其输出神经元如何精细调控运动的机制尚存争议。此前主流观点认为，运动的发生主要依赖于基底神经节输出神经元（通常为抑制性）的持续放电暂时性暂停，从而“去抑制”脑干运动中枢。然而，在其他运动任务中观察到基底神经节输出神经元放电活动显著增强，这与上述“去抑制”模型不完全吻合，引发了对基底神经节回路运动调控机制的质疑。本研究旨在全面解析基底神经节输出信号在许可和抑制运动中的动态功能。
• 本研究以小鼠为模型，聚焦于基底神经节主要输出核团之一的黑质网状部（SNr）。研究者通过结合光遗传学技术与基底神经节输出神经元及其突触后脑干靶神经元的同步电生理记录，系统地揭示了SNr神经元动态放电率变化在运动启动与抑制中的功能角色。
• 结果显示，小鼠在进行复杂前肢运动时，SNr输出神经元的放电活动呈现出高度精细、动态且在群体水平上精准覆盖任务执行过程的模式。单个SNr神经元既表现出运动特异性的放电暂停（去抑制），也表现出放电增加（抑制），并且这些动态变化与精确且不同的前肢运动同步发生。功能上，这些动态放电率变化通过下游靶点在运动的许可（启动）和抑制中发挥关键作用。
• 综上，本研究揭示了基底神经节输出回路中存在高度特异性且时间精确的运动表征。研究者提出了一个创新模型，即基底神经节输出神经元通过动态而双向的放电模式，向其下游回路提供精细的、运动特异性信号，从而精确许可或抑制运动程序。这一发现深化了对基底神经节功能多样性的理解，超越了单一的“去抑制”或“抑制解除”范式。

EndoMAP.v1 绘制人类早期内体复合物的结构图谱

EndoMAP.v1 charts the structural landscape of human early endosome complexes – Nature – 2025

美国Aligning Science Across Parkinson’s协同研究网络

• 早期内体（或分选内体）是动态细胞器，通过将质膜蛋白分类进行回收或在溶酶体中降解，在蛋白质组控制中发挥关键作用。尽管已知的数百种与内体相关的蛋白质组分和货物中有一部分已在生化和/或结构层面进行研究，但许多内体组分的相互作用伙伴和更高阶分子组装仍不清楚。
• 本研究结合了纯化早期内体的交联和天然凝胶质谱技术与AlphaFold预测及计算分析，以构建一个人内体结构相互作用组的系统图谱。
• 研究生成了229个内体蛋白对和更高阶组装体的结构模型，这些模型通过其天然亚细胞环境中的实验交联信息得到支持，揭示了先前报道的调控过程的结构机制。此外，在诱导神经元中，作者验证了两个候选复合物的相互作用，它们由交联和结构预测支持：TMEM230作为ATP8和ATP11脂质翻转酶的亚基，以及TMEM9和TMEM9B作为氯离子-质子逆向转运蛋白CLCN3、CLCN4和CLCN5的亚基。
• 这一资源及其附带的结构网络查看器为理解细胞器结构相互作用组和大规模验证结构预测提供了一个实验框架。

(～￣▽￣)～ 出生后归巢效应实现体内造血干细胞基因治疗

In vivo haemopoietic stem cell gene therapy enabled by postnatal trafficking – Nature – 2025

意大利圣拉斐尔科学研究所、圣拉斐尔特莱森基因治疗研究所

• 慢病毒载体（LV）介导的离体造血干细胞及祖细胞（HSPC）基因治疗已成功治疗多种遗传性疾病，但离体操作和移植前的患者预处理是主要的障碍。本研究旨在探索一种体内基因治疗方法，以克服这些局限性。
• 研究者发现新生小鼠的HSPC会从肝脏大量归巢至骨髓，这使得全身性LV给药后的体内HSPC基因递送成为可能。通过使用一种可规避吞噬作用的LV，其基因转移效率得以显著提升，成功靶向到具有长期多系造血和连续移植后重建能力的真正HSPC，并通过克隆追踪得到证实。此外，HSPC动员策略进一步提高了基因转移效率并延长了干预窗口期，尽管LV转导的容许性随年龄增长而下降。
• 该体内基因治疗策略在腺苷脱氨酶缺乏症、常染色体隐性遗传性骨质石化症和范可尼贫血的小鼠模型中均取得了成功。值得注意的是，在范可尼贫血模型中，体内基因转移为纠正后的HSPC提供了选择性优势，从而实现了近乎完全的造血重建并预防了骨髓衰竭。
• 考虑到人类新生儿出生后循环HSPC也最为丰富，体内HSPC基因转移有望在多种疾病中展现出强大的临床转化潜力。

星形胶质细胞形态发生需要自我识别

Astrocyte morphogenesis requires self-recognition – Nature – 2025

美国加州大学洛杉矶分校精神病学和生物行为科学系

• 自我识别是跨物种演化的一个基本细胞过程，并在神经元自我规避中发挥基础性作用。集束原钙粘蛋白（cPcdh）被认为是哺乳动物大脑发育所需神经元自我规避的关键分子。然而，这种自我识别机制是否存在于星形胶质细胞中尚不清楚。本研究旨在探讨Pcdhγ家族中的特定亚型γC3是否通过自我识别机制调控星形胶质细胞的形态发生。
• 研究发现γC3在人类和小鼠星形胶质细胞中富集。通过基因操纵，研究者首先证明γC3在小鼠视觉皮层中自主调节星形胶质细胞的形态发生。为确定γC3是否通过促进同一星形胶质细胞的突触之间的识别而发挥作用，研究者构建了能够异源结合但不能同源结合的γC3嵌合蛋白对。
• 结果显示，在缺失γC3的星形胶质细胞中，共表达互补的异源结合亚型对能够恢复正常的星形胶质细胞形态。相比之下，在单个γC3-null突变星形胶质细胞中，单独表达任一嵌合γC3蛋白则无法恢复正常形态。
• 这些数据确立了γC3介导的自我识别机制对哺乳动物大脑中星形胶质细胞发育的关键贡献，拓展了对细胞自我识别机制在神经胶质细胞中作用的理解。

CoQ失衡驱动逆向电子传递以扰乱肝脏代谢

CoQ imbalance drives reverse electron transport to disrupt liver metabolism – Nature – 2025

美国哈佛大学公共卫生学院分子代谢系

• 线粒体活性氧（mROS）在生理学中扮演核心角色，其过量产生与多种疾病状态相关。然而，mROS在体内的精确来源、调控机制及其生成方式仍不明确，这限制了相关转化医学研究。
• 本研究揭示，在肥胖症中，肝脏辅酶Q（CoQ）合成受损，导致还原型辅酶Q（CoQH₂）与氧化型辅酶Q（CoQ）的比例（CoQH₂/CoQ）升高，并通过复合物I的IQ位点驱动逆向电子传递（RET），从而产生过量的mROS。我们利用多种互补的体内遗传学和药理学模型对此进行了验证。
• 结果表明，RET对于维持代谢健康至关重要。进一步研究发现，在脂肪肝患者中，肝脏CoQ生物合成通路同样受到抑制，且肝脏CoQH₂/CoQ比例与疾病严重程度呈正相关。
• 这些数据识别出肥胖症病理mROS产生的一种高度选择性机制，该机制有望成为保护代谢稳态的潜在靶点。

跨组织多细胞协同及其在癌症中的重塑

Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer – Nature – 2025

中国北京大学生物医学前沿创新中心；中国北京大学生命科学学院；中国北京大学前沿交叉学科研究院

张泽民团队

• 组织稳态和疾病进展中的多细胞协同作用是生物学研究的核心问题。然而，不同细胞类型如何在组织微环境中协同组织以实现功能尚不清楚。本研究旨在系统性地描绘健康组织中的跨组织协调细胞模块，并探讨它们在癌症中的重塑机制。
• 研究者首先构建了一个包含35种人体组织的全面单细胞转录组图谱，并利用细胞丰度的协方差，识别了12个具有独特细胞组成、组织流行率和空间组织特征的细胞模块。通过原位空间和体内扰动数据，验证了这些模块内协同的细胞间通讯。此外，研究还分析了脾脏中免疫细胞模块、乳腺中成纤维细胞动态与更年期轨迹的关系，并对不同癌症类型进行了跨癌种分析。
• 研究结果揭示了细胞组成上显著的组织间变异性。在鉴定的细胞模块中，脾脏中的两个免疫细胞模块显示出与衰老相关的、截然不同的时间动态。对乳腺多细胞变化的分析揭示了一个与成纤维细胞动态相关的更年期轨迹。
• 重要的是，对不同癌症类型的分析揭示了肿瘤进展过程中两种类型多细胞生态系统的同步重塑：即组织特异性健康组织结构的丧失，以及趋同性癌性生态系统的出现。这些发现揭示了健康和癌症中多细胞生态系统的基本组织原则，为进一步研究不同背景下的组织水平功能协调奠定了基础。

抗病毒逆转录酶介导的蛋白引物同源聚合合成

Protein-primed homopolymer synthesis by an antiviral reverse transcriptase – Nature – 2025

美国哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系

• 细菌利用多样的免疫系统抵御病毒入侵，其中防御相关逆转录酶（DRT）系统通过DNA合成提供了一种独特的反击策略。尽管DRT2系统已被发现能利用RNA模板合成抗病毒效应蛋白Neo^4,5，但其他相关DRT家族是否采用相似的防御机制仍未可知，本研究聚焦DRT9系统。
• 本研究通过聚焦DRT9系统，运用冷冻电镜（Cryo-EM）揭示了非编码RNA如何作为结构支架和逆转录模板，指导六聚体复合物组装及聚脱氧腺苷（poly-dA）的合成。此外，通过生物化学和功能实验，识别了逆转录酶内部的关键酪氨酸残基，该残基可能启动DNA合成，并导致高分子量蛋白-DNA共价加合物的形成。体内实验还探讨了噬菌体编码的触发因子和宿主编码的沉默因子如何协同调控DRT9介导的poly-dA合成。
• 首先，研究揭示了DRT9系统一种前所未有的DNA同源聚合物合成机制。病毒感染触发细胞内poly-dA的积累，进而引发流产性感染并赋予群体水平的免疫力。冷冻电镜结构显示，一种非编码RNA在其中扮演双重角色：既是结构支架，又是逆转录模板，共同指导了六聚体复合物的组装和poly-dA的合成。其次，生化和功能实验进一步明确，逆转录酶内部的酪氨酸残基可能直接引发DNA合成，从而形成高分子量蛋白-DNA共价加合物。体内研究也证实，DRT9介导的poly-dA合成受到噬菌体编码的触发因子和宿主编码的沉默因子的协同调控。
• 本研究揭示了一种新颖的由核酸驱动的防御系统，不仅扩展了细菌免疫的现有范式，也拓宽了对逆转录酶功能的认知。

电驱动酶促动态动力学氧化

Electricity-driven enzymatic dynamic kinetic oxidation – Nature – 2025

中国南京大学配位化学国家重点实验室；化学与生物医学创新中心；化学化工学院；前沿交叉科学研究中心

• 电化学在合成化学中正经历复兴并展现出显著优势，而通过合成化学策略重塑天然酶在探索新化学空间方面也具有巨大潜力。然而，电化学与酶的整合主要局限于复制已建立的酶功能，在利用电驱动实现新酶活性方面存在兼容性问题和异质电子传递困难等关键挑战。
• 本研究通过二茂铁介导的电催化重塑硫胺素依赖性酶，成功解锁了α-支链醛的不对称动态动力学氧化。该研究还对电酶的作用机制进行了深入探究，并考察了其在全细胞体系中的应用及酶用量。
• 这种稳健的电酶方法能够高效合成多种生物活性(S)-布洛芬类化合物，对映体过量可达99%。该方法适用于过表达酶的完整细胞体系，且酶用量可低至0.05 mol%。机制研究揭示，该电酶在精确底物识别、加速消旋以及促进动力学匹配的电子传递事件中发挥多重功能。
• 我们的方法克服了电化学与酶整合的挑战，实现了非天然酶的反应性，为合成具有高对映选择性的生物活性分子提供了一种高效且可持续的新策略，有望加速酶在学术界和工业中的应用。

BRAF致癌突变通过共同机制逃避自抑制

BRAF oncogenic mutants evade autoinhibition through a common mechanism – SCIENCE – 2025

加拿大蒙特利尔大学免疫学和癌症研究所细胞内信号实验室

• BRAF是RAS-ERK信号通路中的关键激酶，其激活突变在多种人类癌症中普遍存在。尽管已知野生型BRAF在静止状态下通过其半胱氨酸富集结构域（CRD）和激酶结构域（KD）之间的相互作用维持自抑制单体状态，但致癌性BRAF突变（尤其是V600E等1类突变）被认为独立于RAS活性和KD二聚化而诱导组成性激活。然而，这些特性背后的结构基础以及突变如何解除自抑制结构域相互作用尚不明确。本研究旨在阐明这一分子机制。
• 研究人员利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术解析了多种致癌性BRAF变体，包括最常见的V600E突变体以及代表性的2类和3类突变体，并将其与野生型BRAF的结构进行了比较，以揭示突变引起的结构改变。此外，通过使用稳定αC螺旋内向（活性）或外向（非活性）位置的小分子抑制剂，进一步验证了该构象转变在V600E突变诱导的激活机制中的关键作用。
• 本研究发现，最常见的1类致癌突变BRAF V600E的单体结构显示出活性二聚体的特征，其CRD与KD之间的抑制性相互作用被破坏（CRD-out构象），且KD呈现出活性样构象。研究进一步揭示，V600E突变驱动的KD内αC螺旋的内向移动是BRAF结构重组和激活的主要机制。此外，包括2类和3类在内的其他致癌性BRAF变体也表现出类似的KD整体重组和自抑制相互作用的解除。这些结果共同表明，致癌性BRAF突变通过解除自抑制作用并诱导KD向αC螺旋内向移动所驱动的活性样构象转变，从而实现了激酶激活。
• 本研究建立了一个结构和机制框架，统一了各种致癌性BRAF突变的作用模式，为理解其共同的激活机制和靶向治疗策略提供了关键见解。这些致癌性变体所采用的活性样构象，类似于野生型BRAF从非活性单体向活性二聚体转变过程中的一种混合或过渡状态，为未来开发更有效、更具特异性的癌症治疗药物提供了靶点。

核应激体的从头组装重排和增强NFIL3以抑制急性炎症反应

De novo assembly of nuclear stress bodies rearranges and enhances NFIL3 to restrain acute inflammatory responses – Cell – 2025

中国中国科学院大学中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所

• 膜状核应激颗粒（nSBs），以卫星Ⅲ（SatIII）RNA为标志物，在受到应激时存在于灵长类动物中，但其从头组装机制及其在细胞应激反应（尤其是炎症）中的功能尚不完全清楚。本研究旨在阐明在应激条件下nSBs的组装过程，并揭示其如何通过调控基因表达，特别是NFIL3，进而抑制急性炎症反应。
• 研究人员观察了SatIII DNA、SatIII RNA和nSBs特定蛋白在应激后如何组装形成结构，并分析了活化的SatIII异染色质位点扩张如何影响邻近基因（包括NFIL3）的空间分布和表达。他们进一步探究了NFIL3位点在nSB区域内的重排如何影响其染色质可及性以及与转录因子HSF1和BRD4的相互作用。功能验证在体外（人外周血单核细胞（PBMC）衍生的巨噬细胞）进行了，并在临床上（脓毒症患者）分析了SatIII激活与NFIL3表达之间的关联及其对患者生存率的影响。
• 研究发现，在应激后不久，SatIII DNA、SatIII RNA以及30种nSB蛋白会从头组装形成组织良好的nSBs。活化的SatIII异染色质位点能够快速扩张，导致邻近基因（包括转录抑制因子NFIL3）的空间距离减小，并增强其表达。在nSBs区域内，NFIL3基因位点的重新排列显著增强了其染色质可及性，使其启动子更容易被一同招募到nSBs的转录因子热休克转录因子1（HSF1）和溴结构域蛋白4（BRD4）识别。
• 在经热休克和病原体相关分子模式处理的人PBMC衍生的巨噬细胞中，SatIII和NFIL3的表达均显著增加，且NFIL3的表达能有效抑制关键的促炎细胞因子。更重要的是，在脓毒症患者的回顾性分析中，NFIL3的表达水平与SatIII激活呈正相关，且这一正相关性与患者的生存率正相关。这些发现强调了nSBs在限制炎症反应中的重要作用，揭示了一个应激诱导的染色质重塑和基因调控新机制，为靶向nSBs或NFIL3以治疗炎症性疾病提供了潜在策略。

胰岛素抵抗和2型糖尿病的个体化分子特征

Personalized molecular signatures of insulin resistance and type 2 diabetes – Cell – 2025

丹麦哥本哈根大学基础代谢研究诺和诺德基金会中心

• 胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）的一个标志，而T2D是一种高度异质性的疾病。因此，理解胰岛素抵抗的分子特征及其与个体表型特征的关联对于推进T2D的精准医疗至关重要。
• 本研究利用先进的蛋白质组学技术，对来自120多名具有正常糖耐量或2型糖尿病且胰岛素敏感性程度不同的男性和女性的骨骼肌进行了蛋白质组和磷酸化蛋白质组测绘。通过深入的体内表型分析，我们揭示了空腹状态下的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征能够强烈预测胰岛素敏感性。
• 进一步分析胰岛素刺激下的磷酸化蛋白质组发现，即使在严重胰岛素抵抗的个体中，也存在失调和保留的信号节点。尽管在蛋白质组和磷酸化蛋白质组中发现了显著的性别特异性差异，但胰岛素抵抗的分子特征在男性和女性之间大体相似。
• 这些发现强调了在2型糖尿病护理策略中整合疾病异质性的必要性。

机器学习辅助的活体小鼠通用蛋白激活

Machine-learning-assisted universal protein activation in living mice – Cell – 2025

中国北京大学化学与分子工程学院合成与功能生物分子中心

• 在活体动物中精确控制蛋白质的激活对于进行体内功能获得性研究至关重要，但目前仍缺乏一种通用的策略来按需调控蛋白质功能。
• 本研究开发了一种基于计算机辅助的近端去笼策略CAGE-Proxvivo，用于在活体小鼠中实现按需蛋白质激活和蛋白质-蛋白质相互作用的调节。研究人员通过机器学习辅助进化了所需的氨酰-tRNA合成酶（aaRSs），成功将化学笼罩的氨基酸整合到合理设计的“去笼位点”，从而暂时阻断目标蛋白质的功能，随后通过小分子触发的生物正交裂解反应原位恢复其功能。
• 该方法展示了广泛的适用性，既能激活目标蛋白质，也能在活体系统中实现细胞类型特异性的表型调节。除了活跃位点去笼外，CAGE-Proxvivo还能精确控制蛋白质-蛋白质相互作用，例如通过一个“门控”抗CD3抗体，实现了在肿瘤部位对T细胞招募和激活的化学调控。
• 总体而言，CAGE-Proxvivo为在活体条件下进行时间分辨生物学研究和按需治疗干预提供了一个通用且强大的平台。

健康和动脉粥样硬化条件下跨器官代谢产物的生产和消耗

Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions – Cell – 2025

• 哺乳动物器官持续生产和消耗循环代谢产物以维持机体健康和生存。然而，这一基本过程的全貌以及其如何受到饮食和疾病的扰动，目前尚不清楚。
• 研究团队在猪模型中，利用动脉-静脉代谢组学、组织转录组学和激素谱分析，针对禁食/进食、西方饮食以及由低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷诱导的心血管疾病进展等多种病理生理条件，构建了涵盖10种跨器官代谢产物生产和消耗的图谱。
• 本研究发现了大量器官依赖或不依赖于进食的代谢产物生产和消耗实例。研究人员还提出了西方饮食通过改变代谢物浓度梯度和激素水平来扰乱这些过程的机制。进一步的发现表明，西方饮食和LDLR缺陷均能触发肝外器官释放胆汁酸（BAs），这可能导致循环胆汁酸水平异常升高，进而促进血管炎症和动脉粥样硬化的发生。
• 这些研究所提供的资源揭示了在不同病理生理条件下器官间复杂的代谢干扰，为深入理解饮食效应和心血管代谢疾病的生化机制提供了重要的见解。

浮游真菌对海洋生物量的贡献

The contribution of pelagic fungi to ocean biomass – Cell – 2025

• 近年来的宏基因组分析揭示了浮游真菌在全球海洋中的广泛存在，但其对碳库的定量贡献尚不清楚，制约了其在生物地球化学模型中的应用。该研究旨在明确浮游真菌在远洋水柱中的生物量，并评估其在海洋碳循环中的作用。
• 研究结合了麦角甾醇提取、Calcofluor-White染色、催化剂报告沉积荧光原位杂交（CARD-FISH）、微流控质谱传感器等多种技术手段，量化了浮游真菌的生物量，并将其与海洋中更为研究充分的微生物群体（古菌和细菌）进行了比较。
• 结果显示，全球浮游真菌的碳生物量为0.32 Gt C（置信区间：0.19-0.46 Gt C），显著缩小了此前数据估计的两个数量级不确定性至不足一个数量级。尽管真菌的生物量低于细菌，但高于古菌，具体的古菌：真菌：细菌生物量比为1:9:44。
• 该研究首次精确量化了浮游真菌在远洋生物量中的重要贡献，强调了将浮游真菌纳入海洋生物地球化学模型的重要性，以更准确地反映海洋碳循环过程。

(～￣▽￣)～ 一种人类特异性增强子精细调控辐射胶质细胞的潜能及大脑皮层发生

A human-specific enhancer fine-tunes radial glia potency and corticogenesis – Nature – 2025

美国杜克大学医学中心分子遗传学和微生物学系、神经生物学系、细胞生物学系、杜克脑科学研究所和杜克再生中心

• 人类大脑皮层经历了显著扩展和复杂化，这一过程与基因调控及发育机制的变化密切相关。人类加速进化区域（HARs）作为高度保守但具有人类特异性核苷酸替换的DNA序列，其在物种特异性大脑皮层发育中的功能尚不明确。本研究聚焦于HAR中作为转录增强子的HARE5及其在人类皮层发育中的作用。

• 研究采用基因组编辑的小鼠及灵长类模型，通过将人类HARE5插入小鼠基因组，发现人类HARE5能够调控神经祖细胞的增殖和神经发生潜能，导致新皮层明显增大，且含有更多的兴奋性神经元。结合活体神经动力学测量，揭示这种结构改变使得皮层区域间的功能独立性增强。

• 进一步利用固定及活体成像、谱系跟踪和单细胞RNA测序技术，发现人类HARE5通过调节辐射胶质细胞的行为，在早期发育阶段增强其自我更新能力，随后扩展其神经发生潜力。通过基因编辑的人类与黑猩猩神经祖细胞及皮层类器官实验，确定HARE5上4个位点的人特异性变异加强了其增强子活性，促进神经祖细胞增殖。

• 此外，研究证明人类HARE5通过放大经典WNT信号通路作用，驱动神经祖细胞增殖。该研究揭示了调控DNA序列微小变异如何直接影响关键发育信号通路，从而调控人类大脑皮层的扩展与复杂性的机制，首次阐明了HARs作为调节元件在脑发育中的关键功能。

内侧前额叶皮层对情绪推断内部模型的编码

Prefrontal encoding of an internal model for emotional inference – Nature – 2025

日本理研脑科学中心

• 大脑情绪调控系统的核心功能之一是学习预测不愉快的体验。虽然生物体能够将感官刺激与厌恶结果直接关联，但更高阶的情绪学习与记忆需要通过推断，将直接经历的厌恶事件的环境推广到未直接经历但间接相关的感官模式，这要求大脑内部具备灵活的情绪内部模型来追踪这些厌恶联想。

• 本研究通过记录啮齿类动物背内侧前额叶皮层（dmPFC）神经元的活动，探究了大脑如何形成和表达这种内部情绪模型。

• 研究发现，dmPFC神经元通过多步编码机制，招募并稳定参与推断的神经元，从而将环境中的感官刺激与无论是直接还是间接相关的厌恶事件联系起来，形成灵活的内部表示。

• 结果显示，dmPFC的整体神经活动编码所有显著的联想信息，尤其是向杏仁核投射的dmPFC神经元专门代表推断的联想，并且这些神经元对于表达推断的厌恶记忆是必需的。此发现揭示了dmPFC如何通过内部模型调节杏仁核等亚皮层系统，支持推断性情绪记忆的回忆。

• 本研究首次阐明了大脑前额叶皮层在情绪推断中的关键作用，为理解复杂情绪学习机制提供了神经生物学基础，但具体的人类机制及不同类型情绪的编码仍需进一步研究验证。

多巴胺作用预测误差信号作为无价值教学信号

Dopaminergic action prediction errors serve as a value-free teaching signal – Nature – 2025

英国伦敦大学学院Sainsbury Wellcome神经回路与行为中心

• 动物的选择行为主要表现为两种倾向：采取导致奖励的行动和重复过去的行动。理论上，这两种策略可能分别由不同类型的多巴胺信号强化：奖励预测误差用于强化基于价值的联结，而基于动作预测误差的多巴胺信号则用于强化无价值的重复联结。

• 本研究利用小鼠的听觉鉴别任务，发现纹状体尾部与运动相关的多巴胺活动编码了动作预测误差信号。通过因果干预实验，该预测误差信号被证实作为一种无价值教学信号，支持通过强化重复动作联结实现学习。

• 计算模型和实验结果表明，单独的动作预测误差不能支持基于奖励的学习，但当与奖励预测误差信号系统联合时，可以以无价值的方式巩固稳定的声音-动作联结。这揭示了两种类型的多巴胺预测误差相辅相成，共同支持学习过程。

• 该研究阐明了不同纹状体区域的多巴胺信号分别强化不同类型的联结，深化了对多巴胺在学习和行为调控中的机制理解，揭示了价值基和无价值教学信号并行存在的神经生物学基础。

固相转变作为基因组折叠悖论的解决方案

Solid phase transitions as a solution to the genome folding paradox – Nature – 2025

美国纽约哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理系；美国纽约哥伦比亚大学莫替默·Zuckerman心理、脑与行为研究所；美国纽约哥伦比亚大学卡夫利脑科学研究所

• 深远基因组间的接触是神经元基因组结构的关键组成部分，但这一现象在生化层面存在谜团。特定调控DNA元件能稳定选择性地与几百千碱基之外的DNA序列相互作用，而非与同样结合转录因子的邻近序列结合，这一现象在嗅觉感受神经元中尤为突出，其中特定转录因子结合位点仅有部分相互作用，形成高度选择性的多染色体增强子中心。

• 本研究通过体外用重组蛋白及增强子DNA组装嗅觉受体（OR）增强子中心，表明OR增强子能形成具有特殊固态特性的核蛋白凝聚体。增强子中的特定DNA基序驱动这种固态凝聚体的组装，赋予其结合转录因子LHX2–EBF1–LDB1的复合物特定的同质性性质。

• 进一步通过活体单分子追踪及脉冲追踪实验确认，在生理蛋白浓度下，LHX2和EBF1在嗅觉感受神经元核内组装出具有固态特性的转录活性凝聚体。这表明基于DNA序列影响的同源核蛋白相互作用产生了一类新型的生物分子凝聚体。

• 该研究提出，此类固态生物分子凝聚体机制为长期范围基因组接触的稳定性和特异性提供了通用的生化解释，或可推广至不同细胞类型的基因组折叠调控，有助于理解基因调控空间组织的分子基础和机制。

LoxCode体内条形码技术揭示外胚层克隆对胎儿器官的命运偏向

LoxCode in vivo barcoding reveals epiblast clonal fate bias to fetal organs – Cell – 2025

澳大利亚墨尔本大学；澳大利亚WEHI免疫学部门

一般来说， 基于Cre重组酶驱动的高多样性LoxCode条形码技术的设计思路如下：首先通过设计含多个LoxP位点的条形码序列插入细胞基因组，随后在特定条件下诱导Cre重组酶表达，Cre酶识别并重组这些LoxP位点，产生多样的DNA重排组合，形成高度多样化的条形码，最终通过测序这些条形码，实现对体内细胞克隆的精确谱系追踪。

• 哺乳动物外胚层细胞的克隆命运机制尚待深入研究。本研究旨在开发一种高通量方法来追踪小鼠胚胎早期外胚层细胞的谱系，并系统性地揭示它们对后期胎儿器官和组织的贡献偏向性。
• 研究团队开发了一种基于Cre重组酶驱动的高多样性LoxCode条形码技术，用于体内克隆谱系追踪，可支持批量组织和单细胞水平的读出。在孕早期（E）5.5胚胎的着床前阶段进行体内条形码标记，随后在E12.5胚胎中评估外胚层克隆对广泛胎儿组织（包括不同胚层、组织区室和身体轴线）的贡献。此外，本研究还结合了胚胎发育的随机智能体-基于模型（stochastic agent-based model），以推断并实验验证细胞的命运偏向性。
• 研究结果表明，部分外胚层克隆能够广泛地贡献于各个胚层，但许多克隆则表现出明显的偏向性，主要贡献于血液、外胚层、间充质或肢体等特定组织，且这种偏向性贯穿于不同的组织区室和身体轴线。通过随机智能体-基于模型推断并实验验证了符合共享和分离分化轨迹的组织间细胞命运偏向性。单细胞水平的读出进一步揭示了外胚层贡献的诸多不对称实例，包括左右两侧以及肾脏与性腺之间的命运差异。
• LoxCode条形码技术为哺乳动物胚胎发育的克隆命运分析，以及更广泛的小鼠生物学中克隆性问题研究提供了有力的工具，有望加速对复杂发育过程和细胞谱系决定的理解。

重复序列RNA整合神经生长回路

Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit – Cell – 2025

以色列魏茨曼科学研究所生物分子科学与分子神经科学系

• 神经元生长与再生受轴突内mRNA局部翻译的调控。本研究旨在探究感觉神经元损伤后RNA聚腺苷酸化（polyadenylation）的变化，并识别了上调的B2-SINE重复元件，将其命名为GI-SINEs（生长诱导型B2-SINEs），旨在揭示这些重复元件在神经生长回路中的作用。
• 研究人员通过分析损伤后感觉神经元RNA聚腺苷酸化的改变来识别GI-SINEs。他们通过在不同神经元类型（包括损伤的感觉神经元、视网膜神经元和皮质脊髓束神经元）中外源性表达GI-SINEs来评估其对轴突生长的影响。此外，他们还探究了GI-SINEs与核糖体蛋白和核仁素（nucleolin）的相互作用，并使用反义寡核苷酸（antisense oligos）干扰GI-SINEs的功能以验证其对神经元生长和核仁素-核糖体相互作用的影响。
• 研究发现，感觉神经元损伤后，部分聚腺苷酸化的B²-SINE重复元件（即GI-SINEs）表达上调。这些GI-SINEs由ATF3及其他AP-1启动子相关基因外位点诱导产生，但并未在受损的视网膜神经节神经元中观察到上调，表明其具有一定的神经元类型特异性。外源性GI-SINEs表达可促进损伤的感觉神经元、视网膜神经元及皮质脊髓束神经元的轴突生长。机制研究揭示，GI-SINEs与核糖体蛋白和核仁素（一种调控轴突生长的RNA结合蛋白）相互作用，从而调控神经元细胞质中的翻译过程。进一步地，利用反义寡核苷酸抑制GI-SINEs可损害感觉神经元的出芽生长并扰动核仁素-核糖体相互作用。
• 这些发现表明，一种特定的转座元件亚家族是连接AP-1转录与局部RNA翻译的生理回路中不可或缺的组成部分，为神经元生长和再生提供了新的分子机制。

神经降压素受体1的抑制蛋白偏向性变构调节剂可缓解急性和慢性疼痛

Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain – Cell – 2025

美国杜克大学医学院转化疼痛医学中心

• G蛋白偏向性激动剂已被证明通过规避β-抑制蛋白2（βarr2）信号通路来增强阿片类镇痛效果。鉴于此，本研究旨在探究一种神经降压素受体1（NTSR1）正向变构调节剂（PAM）SBI-810，其偏向于激活βarr2信号，是否能在急性和慢性疼痛模型中发挥镇痛作用，并阐明其潜在的作用机制。此前的研究发现，SBI-553（与SBI-810类似的一种NTSR1-PAM）能减弱小鼠的精神兴奋作用。
• 研究者通过全身和局部给药的方式，在啮齿动物的术后疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛模型中评估了SBI-810的镇痛效力。在机制层面，研究团队利用多种方法探究了SBI-810如何影响脊髓和初级感觉神经元的功能。具体而言，他们检测了SBI-810对兴奋性突触传递、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体以及细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的影响，并评估了其对初级感觉神经元中电压门控钠离子通道Nav1.7的表面表达、动作电位放电以及C纤维反应的调节作用。此外，还考察了SBI-810对阿片类药物相关副作用（如条件性位置偏好、便秘和慢性阿片戒断症状）的影响。
• 研究结果显示，SBI-810在小鼠的多种疼痛模型中表现出显著的镇痛特性。其镇痛效果的实现需要NTSR1和βarr2的参与，而与NTSR2或β-抑制蛋白1（βarr1）无关。在机制上，SBI-810能够抑制脊髓伤害性感受神经元中的兴奋性突触传递，并抑制NMDA受体和ERK信号传导。此外，它还能减少初级感觉神经元中Nav1.7的表面表达和动作电位放电，并减弱C纤维的反应。在行为学层面，SBI-810显著降低了阿片类药物引起的条件性位置偏好，缓解了便秘，并减轻了慢性阿片戒断症状。
• 这些发现突出了NTSR1偏向性变构调节剂作为一种有前景的、非成瘾性的治疗策略，可用于急性和慢性疼痛的管理。该策略通过外周和中枢双重机制发挥作用，为未来的疼痛治疗提供了新的靶点和药物开发方向，有望克服当前阿片类药物成瘾的临床挑战。

一套针对皮层细胞类型的增强子AAVs和转基因小鼠系工具

A suite of enhancer AAVs and transgenic mouse lines for genetic access to cortical cell types – Cell – 2025

美国艾伦脑科学研究所

• 哺乳动物大脑皮层由不同类型的细胞组成，这些细胞根据共享特性被分类。明确每种细胞类型在皮层调控的各项生理过程中的功能贡献，是理解健康和疾病状态下大脑功能的关键科学问题。

• 本研究利用小鼠和人类的转录组学和表观基因组学的数据，构建了皮层细胞类型的分类学基础，鉴定了特定细胞类型的标志基因和潜在的增强子元件。基于这些数据，团队设计并构建了一个规模庞大的工具包，包含十五条转基因驱动小鼠系、两条报告基因小鼠系以及超过1000个不同的基因增强子腺相关病毒（AAV）载体，覆盖了皮层细胞的大多数亚类。

• 研究中系统地评估了这些工具对不同细胞群体的选择性靶向能力，这些工具均已向公众开放共享。结合标准化的工具创建、评估及优化流程，这些资源极大地丰富了研究者在多样实验策略中精准解剖和操控大脑皮层功能的手段。

• 本套工具的发布将推动哺乳动物皮层及整个脑功能机制的深入研究，为神经科学基础研究以及神经疾病机制和治疗探索提供强有力的遗传和病毒学实验平台。未来应用中应注重该工具群在不同物种及疾病模型中的广泛适用性及潜在局限性评估。

水稻获得性适应性耐寒性的DNA甲基化遗传

Inheritance of acquired adaptive cold tolerance in rice through DNA methylation – Cell – 2025

中国科学院遗传与发育生物学研究所

• 拉马克在1802年提出的获得性状遗传理论，其潜在的表观遗传学机制仍是一个亟待阐明的科学问题，特别是对于赋予适应性遗传特征的表观遗传改变更是鲜有报道。本研究旨在探讨水稻（Oryza sativa L.）中是否存在通过DNA甲基化实现的获得性可遗传耐寒性，这对于解释其热带起源后向北方传播的适应性机制至关重要。

• 为此，研究人员对冷敏感水稻进行多代冷胁迫处理，成功筛选出获得稳定遗传耐寒性的品系。通过对这些品系进行深入分析，研究人员重点关注了acquiredcoldtolerance 1 (ACT1)基因启动子区域的DNA甲基化变化。利用DNA甲基化编辑技术，他们进一步验证了DNA低甲基化在该获得性耐寒性中的关键作用，并分析了ACT1基因启动子DNA低甲基化的自然变异与水稻耐寒性及地理分布之间的关联。

• 研究结果表明，水稻中存在一个赋予获得性可遗传耐寒性的表观等位基因。具体而言，ACT1启动子区域的DNA低甲基化使其表达对冷不敏感，这是获得性耐寒性的主要原因，并已通过DNA甲基化编辑得到证实。此外，ACT1 DNA低甲基化的自然变异与水稻的耐寒性及其地理分布（包括向北扩散）密切相关。

• 本研究清晰地揭示了ACT1基因的低甲基化如何触发适应性耐寒性，为通过表观遗传变异驱动获得性性状的遗传提供了强有力的证据。这些发现不仅为理解拉马克式遗传机制提供了重要的分子基础，也为作物适应性育种提供了新的策略，具有重要的理论和应用价值。

磷酸化条码对趋化因子受体逮捕蛋白结合的影响

Effect of phosphorylation barcodes on arrestin binding to a chemokine receptor – Nature – 2025

美国印第安纳大学医学院生物化学与分子生物学系；美国普渡大学生物科学系

• 本研究探讨了七次跨膜受体（GPCR）在其活化状态下由不同GPCR激酶（GRKs）在不同区域安装独特的磷酸化“条码”，如何影响逮捕蛋白（arrestin）与受体的结合模式及后续的细胞效应。此前提出磷酸化条码可调控不同信号输出，但逮捕蛋白对这些条码的差异性识别机制尚不明确。

• 研究团队开发了一种抗原结合片段Fab7，它能特异性识别活化态的arrestin2（β-arrestin1）和arrestin3（β-arrestin2），且不与受体多肽结合，便于结构解析技术中观察arrestin–受体复合物不同态的构象。

• 利用Fab7，研究测定了arrestin与由GRK2或GRK5分别在异常趋化因子受体3（ACKR3）C端尾部不同区域磷酸化后形成的复合物结构。结果显示GRK2磷酸化导致ACKR3形成更异质的“尾部模式”复合物，而GRK5的磷酸化则产生较为刚性的“ACKR3邻近”复合物。此外，意外发现两种arrestin的指环结构其实主要接触的是胶束表面而非受体的胞内口袋，arrestin3因缺乏膜锚定区表现出更高的动态性。

• 这一研究揭示了磷酸化条码区域和arrestin亚型可调控GPCR–arrestin复合物的结构与动力学差异，提供了磷酸化“条码”调节下游信号多样性的分子机制基础，如趋化因子吞噬效率及arrestin结合稳定性的差异，增进了对GPCR信号传导复杂性的理解，对药物设计具有指导意义。

肢体再生中位置记忆的分子基础

Molecular basis of positional memory in limb regeneration – Nature – 2025

奥地利维也纳奥地利科学院分子生物技术研究所；奥地利维也纳分子病理学研究所

• 研究关注蝾螈肢体切断后，前（前侧）和后（后侧）结缔组织细胞如何形成不同的信号中心以驱动肢体再生，并探讨了肢体发育期间建立并维持的“位置记忆”的分子基础。这种位置记忆维持组织特定身份，对正确再生至关重要，但其分子机制和可塑性尚未明了。

• 研究发现，后方细胞在发育过程中表达的转录因子Hand2残留表达，是形成后方Shh（刺猬蛋白）信号中心的关键启动因子。肢体切断后，Hand2促发Shh信号的形成，而Shh信号又反向调控Hand2的表达，形成一个正反馈回路。再生完成后，Shh信号关闭，但Hand2持续表达，保证后方细胞的身份记忆稳定。

• 通过实验，研究团队利用这一路径，将前方细胞暴露于Shh信号环境中，成功诱导前方细胞形成类似后方细胞的Hand2–Shh正反馈回路，从而重新编程其位置记忆为后方身份，赋予其持久的Shh表达能力。该结果表明位置记忆的稳定性依赖于正反馈机制，同时揭示了前向后方的身份转换比反向更容易实现。

• 这一发现为理解组织再生中细胞身份的维持与重塑提供了分子基础，显示通过调控位置记忆，可以改变细胞的信号输出模式，对组织工程和再生医学中细胞命运的重新编程具有重要指导意义。

(～￣▽￣)～ PCSK9驱动胰腺癌中的胆固醇依赖性远处转移器官选择

PCSK9 drives sterol-dependent metastatic organ choice in pancreatic cancer – Nature – 2025

美国加州大学旧金山分校解剖系；美国加州大学旧金山分校Helen Diller综合癌症中心

• 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性强的癌症，常转移至肝脏和肺部。虽然已知肿瘤细胞在原发部位外经历代谢重编程，但决定PDAC细胞能否在肝脏或肺部生存和定殖的关键驱动因素尚不清楚。本研究旨在鉴定影响PDAC转移器官选择的分子机制。

• 研究整合了人类PDAC细胞系的转移趋向数据、小鼠体内转移模型及基因表达相关分析，确定PCSK9作为预测肝脏与肺部转移定殖的关键因子。PCSK9通过负调控低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄入，导致PCSK9表达低的PDAC细胞优先定殖在富含LDL-C的肝脏组织。肝脏定殖的PCSK9低表达细胞通过吸收LDL-C激活溶酶体上的促生长mTORC1信号通路，并经由胆固醇代谢产物24(S)-羟基胆固醇重编程微环境，促进肝细胞释放养分支持肿瘤生长。

• 相反，PCSK9高表达的肺转移偏好型PDAC细胞转录上调远端胆固醇合成通路，产生7-脱氢胆固醇和7-脱氢去甲基胆固醇等中间产物，这些产物对氧气丰富的肺微环境中的铁死亡具有保护作用。调节PCSK9水平实验表明，上调PCSK9可将肝转移倾向细胞转向肺部，而敲除PCSK9则使肺转移倾向细胞向肝脏迁移，证实PCSK9是器官转移选择的必要且充分因子。

• 本研究揭示了PCSK9介导的胆固醇代谢路径差异利用，作为胰腺癌转移生长的关键驱动因子，具有潜在的治疗靶点价值。通过调控PCSK9及相关代谢通路，有望开发针对特定转移器官的精准治疗策略，改善PDAC患者预后。

早期妊娠流产的序列多样性丧失

Sequence diversity lost in early pregnancy – Nature – 2025

• 人类基因组在减数分裂过程中经历重组，每一代都会重新组合，最终由单个受精卵发育成身体所有细胞。已知减数分裂错误导致的染色体异常是流产的重要原因，但染色体正常（整倍体）流产的遗传成因仍未明确。本研究旨在通过大规模全基因组测序阐明早期妊娠流产中序列多样性的变化及其遗传机制。

• 研究对467个三联体家庭（胎儿、母亲、父亲）涉及1007个胎儿样本和934个亲本样本进行了全基因组测序。通过亲本基因组测序，研究团队能够精确判定染色体异常的亲本来源和减数分裂起源，发现约半数样本存在染色体异常。此外，还评估了额外染色体传递方亲本两个同源染色体上的新生突变，推算出6.6%的母源新生突变发生在胎儿的姐妹染色单体形成前。

• 在怀孕流产三联体中，新生突变数量与9651个成年三联体相似，但致病性的小型序列变异（小于50碱基对）基因型在流产病例中出现频率是成人三联体的三倍。综合分析表明，约每136个妊娠中就有1例因胎儿携带致病性小型序列变异而导致流产。

• 本研究结果揭示了早期妊娠流产中巨大的遗传序列多样性丧失，强调了小型致病序列变异在整倍体流产中的重要作用。这不仅深化了对妊娠早期遗传病因的理解，也为未来孕期遗传筛查和流产风险评估提供了重要依据。

胶质母细胞瘤诱导星形胶质细胞抑制肿瘤特异性T细胞免疫

Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity – Nature – 2025

美国哈佛医学院布里格姆妇女医院神经疾病中心；德国弗莱堡大学生物学系

• 胶质母细胞瘤是常见且高度侵袭性的原发性脑癌，对现有治疗方案响应有限，其免疫抑制的肿瘤微环境被认为是治疗失败的重要原因。尽管星形胶质细胞在中枢神经系统中丰度较高且具免疫调节功能，其在胶质母细胞瘤免疫反应中的作用尚不清楚。本研究旨在揭示星形胶质细胞如何影响肿瘤免疫及相关机制。
• 研究采用临床胶质母细胞瘤样本和动物模型的单细胞及bulk RNA测序技术，结合多重免疫荧光染色、体内CRISPR介导的细胞特异性基因扰动以及体内外小鼠与人类实验体系，对星形胶质细胞的功能进行系统分析。结果发现存在一类特定星形胶质细胞亚群能够通过表达死亡受体配体TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，从而抑制肿瘤免疫。
• 进一步机制研究显示，肿瘤细胞分泌的白细胞介素11（IL-11）通过激活STAT3信号通路驱动星形胶质细胞TRAIL的表达。该信号轴与患者肿瘤复发时间缩短及整体存活期降低显著相关。利用基因敲除技术清除小鼠模型星形胶质细胞中的IL-11受体或TRAIL显著延长生存时间，并增强了T细胞与巨噬细胞的抗肿瘤免疫反应。临床前研究中，利用工程化的溶瘤HSV-1病毒，表达阻断TRAIL的单链抗体，靶向肿瘤微环境中的该抑制机制，不仅延长了小鼠模型的存活，还增强了肿瘤特异性免疫。
• 这一发现为理解星形胶质细胞介导的免疫逃逸机制提供了新视角，同时展示了通过靶向IL-11-STAT3-TRAIL轴的免疫疗法潜力，为胶质母细胞瘤治疗提供了新的策略和方向。

(～￣▽￣)～ 活细胞和神经元中空间转录组的可编程调控

Programmable control of spatial transcriptome in live cells and neurons – Nature – 2025

美国斯坦福大学生物工程系

• 空间RNA组织在多种细胞过程和疾病发展中发挥关键作用。然而，由于缺乏能够特异性干扰胞内特定亚细胞区域内内源性RNA的技术，空间转录组的功能机制尚未被充分解析。针对这一难题，研究提出了一种基于CRISPR技术的系统CRISPR-TO（CRISPR-mediated transcriptome organization），利用RNA引导的、催化失活的dCas13，能够对活细胞内内源性RNA的定位进行程序化控制。

• CRISPR-TO能够实现RNA靶向定位至线粒体外膜、P体、应激颗粒、端粒以及核应激体等多种亚细胞结构，并适用于多种细胞类型。该系统支持通过动力蛋白沿微管的可诱导和可逆转的双向RNA转运，便于实时操控和监测RNA在细胞内的动态分布。该平台为空间转录组的功能研究提供了突破性工具。

• 在初级皮层神经元中，研究显示重新定位的mRNA能够沿神经突起及突起末端进行局部翻译，并与核糖体共运输。以β-肌动蛋白mRNA为例，其特异性定位促进了动态丝状伪足的形成，同时抑制了轴突再生。此外，CRISPR-TO用于大规模筛选，鉴定出Stmn2 mRNA的定位作为促进神经突起生长的关键因子，凸显了RNA空间分布对神经发育的功能意义。

• 本研究填补了传统测序和成像技术无法干预和调控RNA空间定位的空白，提供了一种灵活、多功能的高通量平台，能够在活细胞和活体内深入解析RNA定位的生物学功能。未来的工作可进一步扩展该技术在不同细胞类型及疾病模型中的应用，同时评估其潜在的治疗转化价值。

体细胞表观突变克隆追踪揭示血液老化动力学

Clonal tracing with somatic epimutations reveals dynamics of blood ageing – Nature – 2025

西班牙巴塞罗那科学与技术研究所基因组调控中心计算生物学与健康基因组学；德国海德堡癌症研究中心癌症表观基因组学部

• 当前用于追踪干细胞克隆分化的常用方法依赖遗传工程或稀有的体细胞DNA变异，限制了其广泛应用。针对这一问题，研究团队发现部分CpG位点的DNA甲基化能够反映细胞分化状态，而另一部分CpG位点则经历随机的表观突变，能够充当克隆身份的数字条码，从而提出一种利用单细胞水平DNA甲基化状态进行高分辨率克隆追踪的全新策略。

• 本文创新性地开发了EPI-Clone方法，实现了大规模无转基因的单细胞系谱追踪。该方法通过靶向单细胞CpG位点分辨率的DNA甲基化谱，能够同时提取细胞分化信息和克隆身份标记。应用该技术于小鼠及人类造血系统，共分析了来自十几名个体的23万余个单细胞，描绘了数百条克隆分化轨迹，为解析血液系统的层级结构与动态提供了强大工具。

• 在小鼠衰老模型中，研究揭示了老年造血干细胞中髓系分化偏向和输出减少现象局限于少数克隆的扩增，而大量功能年轻样的克隆仍旧持续存在。人类老化过程中，含已知驱动突变与无驱动突变的造血克隆均呈现出相似的年龄相关克隆扩增谱系偏倚，表明驱动突变与非驱动突变克隆在血液老化中处于连续的演化状态。

• 该研究不仅突破了传统克隆追踪技术的基因工程依赖限制，实现了无转基因大规模单细胞克隆追踪，也揭示了血液系统年龄相关动力学的高度异质性，深化了对造血干细胞衰老机制的理解。未来，该方法有望广泛应用于多种组织和疾病状态的细胞命运研究，但仍需评估其对不同细胞类型及复杂微环境的适应性和解析能力。

(～￣▽￣)～ 揭示半胱氨酸缺乏相关的快速体重减轻机制

Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss – Nature – 2025

美国纽约大学医学院分子细胞生物学系

有点神奇，这个特征被发现得这么晚

• 肥胖症在全球范围内已成为严重的公共卫生问题，影响约40%的美国人和六分之一的全球人口。以往针对肥胖的饮食干预主要集中在限制碳水化合物和脂肪，近年也开始关注限制氨基酸的代谢调控作用。本文聚焦单一氨基酸的限制作用，系统研究了去除各类必需氨基酸对小鼠体重变化的影响，旨在探索新的饮食干预靶点及其机制。

• 采用条件性半胱氨酸限制的饲养模式，作者发现半胱氨酸缺乏导致小鼠在仅一周内体重快速下降近30%，这一效果明显优于其他必需氨基酸的限制，且在恢复半胱氨酸后体重能够迅速回升。遗传及生化分析显示，半胱氨酸缺乏诱导了细胞内综合应激反应及氧化应激反应，两者相互放大，进而显著上调应激信号分子GDF15和FGF21，部分解释了体重迅速下降的表型。

• 更重要的是，半胱氨酸缺乏显著导致细胞内辅酶A (CoA) 水平降低，而CoA一直被认为极为稳定，提示其代谢稳态遭受干扰。CoA的缺失进而引发线粒体功能受损，促使代谢途径发生重编程，表现为能量利用效率降低，同时促进无氧糖酵解及三羧酸循环缺陷。尿液检测发现丙酮酸、乳清酸、柠檬酸、α-酮戊二酸、富氮代谢产物及氨基酸持续大量排泄，支持上述代谢异常。

• 本研究系统揭示了半胱氨酸缺乏通过耗竭谷胱甘肽（GSH）和辅酶A，介导体重快速下降和代谢重塑的分子机制，凸显半胱氨酸作为调控能量代谢和细胞应激的核心节点。这不仅为肥胖及相关代谢性疾病的治疗策略提供了潜在靶点，也拓展了氨基酸代谢在系统能量调控中的生理和病理角色认识。然而，未来还需进一步探讨其在人体应用的安全性及长期影响。

小脑中神经计算的向量微积分

A vector calculus for neural computation in the cerebellum – Science – 2025

美国约翰霍普金斯大学生物医学工程系计算运动控制实验室

• 本研究探讨了在小脑神经计算中，神经元如何利用“零空间（null space）”理论生成神经冲动（spikes），不仅为产生行为信号，还防止其他神经元对行为产生不利影响。科学问题聚焦于神经群体活动如何通过竞争性消除机制实现精确运动控制，特别是小脑如何调节运动终止时机。

• 研究团队通过对普通绒猴（marmoset）的实验，测定每个浦肯野细胞（Purkinje cell）对应一个向量，该向量代表其神经冲动对眼球运动的位移影响。不同浦肯野细胞的冲动产生的运动向量以线性叠加的方式汇聚，且在群体活动中，当某些冲动贡献与预期运动方向垂直时，它们互相抵消，形成竞争性取消。

运动命令的副本以及运动目标由苔藓纤维提供，而分子层内抑制性中间神经元（molecular layer interneurons）则对这些输入进行转换，使浦肯野细胞群预测运动是否已经达到目标，从而调控运动终止。该机制体现了小脑在运动控制中的计算角色，尤其是通过神经向量的叠加与零空间消除调节运动输出。

• 这项研究首次以向量微积分框架系统揭示了小脑中神经群体活动的计算原理，有助于理解复杂运动控制的神经生物学基础。其方法和发现为未来开发更高效的神经运动控制模型以及神经康复技术提供了理论支持，但具体机制在不同运动任务及物种中仍需进一步验证。

系列研究-来自氦-3μ子离子激光光谱的氦核电荷半径测定

The helion charge radius from laser spectroscopy of muonic helium-3 ions – Science – 2025

瑞士苏黎世联邦理工学院粒子物理与天体物理研究所

• 本研究针对氦-3核（helion）的电荷分布，通过引入负μ子替代所有电子形成的类氢μ子离子（μ3He⁺），利用其对核结构极高的敏感性，解决了核电荷半径的高精度测定问题，为核物理和量子电动力学（QED）提供精确基准。

• 研究采用脉冲激光光谱技术，测量了μ3He⁺离子的三个关键跃迁：2S-2P跃迁、2P细结构分裂和2S超精细分裂。这些光谱精度极高，允许精确提取涉及电子-核相互作用的能级间隙，进而直接关联至核电荷分布特征。

• 结合理论计算与实验数据，团队成功确定了氦-3核的均方根电荷半径，结果为r_h = 1.97007(94) fm，该结果不仅与弹性电子散射测量值高度吻合，而且精度提升了约15倍，显著推动了少核子体系理论的检验和量子电动力学在复原子系统中的应用。

• 这项工作提供了核结构研究的高精度标杆，有助于后续在氦及其离子体系中开展更为严谨的QED检验，同时为基础物理常数的精细测定及可能的新物理效应探索奠定基础。然而，实验复杂度和对理论模型的依赖仍可能限制解析范畴，未来需要更多跨学科的协同研究以深化理解。

系列研究-由量子简并氦实现的阿尔法与氦核电荷半径差异测定

Alpha and helion particle charge radius difference determined from quantum-degenerate helium – Science – 2024

荷兰阿姆斯特丹自由大学LaserLaB

• 本研究聚焦于通过高精度光谱测量系统确定核电荷半径差异，以此检验标准模型及提取基本常数的科学问题。近年来对常规氢和μ子氢中有限核尺寸效应的测量引发了关于质子电荷半径和吕德伯常数的重大修正，暴露出现有理论与实验之间的不一致，促使人们亟需更精确的核电荷半径测定以校准核结构模型。

• 研究采用量子简并态的3He费米气体，通过测量其23S到21S的跃迁频率，比之前同类实验提高了一个数量级的准确度。结合此前对4He玻色-爱因斯坦凝聚状态下的测量，实验团队得出氦核（helion）与阿尔法粒子（alpha particle）平方电荷半径差值为r_h² – r_α² = 1.0757(12)_exp(9)_theo fm²。

• 这项研究不仅提升了核电荷半径测量的精确度，也提供了对核结构计算的严格基准，有助于减少理论与观测数据之间的差异，更加准确地理解核力和核子内部结构。实验设计通过精细的光谱学技术及量子气体物理方法，将复杂的核效应量化为可测跃迁，极大增强了测量的灵敏度和可信度。

• 该成果对于推动核物理基础理论的完善以及标准模型中的参数校正具有重要意义，同时为未来研究不同同位素核效应及其对原子物理常数影响奠定实证基础。尽管目前精度已显著提高，但核结构模型的进一步细化仍需结合更多多体系实验。

(～￣▽￣)～ 深度学习指导下的动态蛋白设计

Deep learning–guided design of dynamic proteins – Science – 2025

美国加利福尼亚大学旧金山分校生物工程研究生项目；美国加利福尼亚大学旧金山分校生物工程与治疗科学系

• 本研究针对蛋白质设计领域的核心科学问题：如何利用深度学习技术实现对蛋白质内部复杂且受控的构象动态变化的设计。天然蛋白尤其是调节蛋白通过二级结构元件的相对取向变化，驱动功能状态切换，这种精确的动态调节对蛋白功能至关重要，而以往的人工设计方法主要聚焦静态或大尺度运动，难以实现细微而复杂的域内构象转换。

• 研究方法创新地结合先进深度学习模型与分子模拟的可解释性，通过多态设计（multistate design）策略，引入全序列变异扫描以识别定义不同构象状态所必需的最小关键残基集。随后聚焦这些位点对序列空间的搜索，从而设计出序列高度相似但构象态分布差异显著的蛋白质。该方法兼顾了设计的高通量效率与生物物理机制的深入理解。

• 研究通过核磁共振谱学验证了四个设计蛋白的结构，实现了原子级精确度的确认。实验展示单个氨基酸位点变异即可显著调节构象态的分布，状态占比从高度倾斜到均等。进一步植入钙离子结合位点，使钙离子浓度成为调控状态平衡的外界信号，实现结合位点及远端所有osteric突变对构象平衡的双重调控。深度学习预测、物理模拟及实验数据三方高度一致，揭示了不同构象态下特异的原子相互作用网络及其可重编程性。

• 本工作成功构建了一种通用动态蛋白设计框架，实现了设计者可指定的构象态迭代控制。通过模拟自然调节机制，实现了对状态平衡的配体结合和全osteric调控。该方法开创了通过人工设计实现新型域内运动模式的可能性，为设计可编程信号转导系统及更复杂的动力学行为奠定基础。同时，这一方法可推广至天然蛋白的动力学改造，提升其功能调控能力。

肌动蛋白通过组织染色体和微管保证植入前胚胎的有丝分裂准确性

Actin organizes chromosomes and microtubules to ensure mitotic fidelity in the preimplantation embryo – Science – 2025

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与发育生物学系；美国宾夕法尼亚大学生物工程系

• 本研究聚焦植入前早期胚胎中基因组准确复制过程中关键的有丝分裂机制，强调尽管传统观点认为微管主导染色体的有丝分裂定位，但缺乏中心体的早期小鼠胚胎却表现出有丝分裂纺锤体组装紊乱，导致染色体错分离和非整倍性常见，是出生缺陷重要原因。研究旨在揭示胚胎早期如何保证有丝分裂的高保真度及肌动蛋白骨架在其中的角色。
• 通过高分辨率成像，发现早期小鼠胚胎细胞核内存在肌动蛋白丝网络，该网络通过有丝分裂染色质上的肌动蛋白马达myosin-10与前期染色体形成物理联系。核膜破裂后，该网络通过肌动蛋白丝的解聚驱动非马达依赖的网络收缩，将染色体聚集至细胞中心。关键的交联蛋白anillin对该肌动蛋白网络收缩必不可少。这一机制独立于微管，在纺锤体组装前就已介导染色体的有序整理。破坏该肌动蛋白依赖染色体定位显著增加染色体错分离率。
• 另一方面，研究还发现包围中期纺锤体的另一套肌动蛋白网络，该网络由Arp2/3复合体介导分支肌动蛋白丝形成。该周纺锤体的肌动蛋白结构似物理屏障，限制纺锤体无序延伸，保持纺锤体形态稳定，为微管架构提供重要的机械支持和调控。
• 该研究创新性地揭示了肌动蛋白骨架在早期无中心体胚胎细胞中承担传统中心体的功能，通过两个独立的肌动蛋白子结构域分别调控染色体定位和纺锤体形态，从而保障染色体的准确分离，增强发育过程的稳健性。这为理解早期胚胎有丝分裂机制提供了新视角，挑战传统微管主导的范式，并可指导相关发育异常和遗传病的机制研究。

基于序列预测由无序区驱动的分子间相互作用

Sequence-based prediction of intermolecular interactions driven by disordered regions – Science – 2025

美国华盛顿大学医学院生物化学与分子生物物理系；美国华盛顿大学圣路易斯生物分子凝聚体中心

• 本研究聚焦于蛋白质中广泛存在的固有无序区（IDRs），这类区域缺乏稳定的三维构象，却在细胞内起着重要作用，尤其是介导多种分子间相互作用。IDR介导的结合可以是序列特异性，形成稳定结构接口，也可以是化学特异性的，导致多态的结合构象。虽然深度学习能较好预测序列特异性结合，但化学特异性的分子识别预测仍存在困难。
• 鉴于近年来粗粒度分子力场在描述IDRs生物物理性质方面的进步，研究者提出将力场理论应用于不依赖分子动力学模拟的相互作用预测，尤其适用于那些结合态缺少残余结构的案例。因此，团队开发了计算框架FINCHES，可灵活采用不同力场形式和参数，实现对IDR介导化学特异性的定量预测，并揭示IDR中哪些残基或区域可能对结合伙伴（折叠结构域或其他IDR）产生吸引或排斥作用。
• 研究在不同实验体系中验证了FINCHES预测的有效性，涵盖IDR-IDR相互作用、基于序列的相分离倾向预测以及IDR与折叠结构域的相互作用。结果显示预测与实验在定性或半定量水平上均高度一致。该方法的优势在于基于解析能量函数，预测速度快、参数可调且完全可解释，支持快速对全集蛋白组进行大规模分析。应用FINCHES，研究还明确了人类蛋白质组中IDR的化学结构，将大范围IDR划分为子结构域，并系统研究了磷酸化对IDR介导作用的影响。
• 尽管该方法无法捕获序列特异性的结合以及由无序区介导的结构化相互作用，FINCHES仍为理解IDR功能提供了全新的、互补的信息来源。该开源工具以Python包形式发布，并提供用户友好的网络服务器，助力相关领域的分子机制研究和假设生成。

海洋微生物异养菌的功能生物地理学

Functional biogeography of marine microbial heterotrophs – Science – 2025

美国加利福尼亚州斯坦福大学卡内基科学研究所全球生态系

• 海洋中微生物主导着光合作用和呼吸作用过程，这些过程在二氧化碳与有机碳之间循环碳元素，但未来海洋碳封存中这些过程的变化及其影响尚不确定。异养原核微生物（异养核菌）通过消耗和呼吸有机碳发挥关键作用，但由于其群落结构复杂及有机底物多样，难以机械地理解其功能及多样性与海洋大尺度生物地球化学过程的定量联系。
• 本研究综合了三条海洋考察线上获得的扩增子序列变体数据，将异养核菌按目级及以上分类聚合为21个功能公会，基于功能性表型构建了包含有机底物可降解性变化及生长速率（富营养型）与底物亲和力（寡营养型）代谢权衡的性状模型。该模型用于对比实测与模拟的生物地理模式，并解析形成机制。
• 结果表明，异养原核微生物公会的生物地理分布呈现多个重复出现的模式，模型能够准确再现表层水域纯碱营养型如SAR11向富营养型如黄菌目过渡的纬度变化。消耗难降解溶解有机碳的功能型因高捕食压力被排除在表层，多为经过优化以适应相对较快生长的富营养型，尽管实际生长速度较慢，这些“慢富营养型”与诸如SAR324、SAR202的实测公会生物地理模式相符。基因组分析验证了深海公会富营养性增强的模型预测，尽管最大生长速率较低。由于这些慢富营养型被排除于表层，难降解有机碳得以积累，证明生态相互作用调控了表层溶解有机碳储存。
• 本研究通过观测与机制模型建立了对海洋异养核菌功能多样性的全球尺度理解，明确了微生物群落组成变化驱动呼吸模式的机制，证实了生态动态对生物碳储存的重要性。基于该粗粒度机制模型的海洋微生物群落功能描述将有助于提升未来气候变暖背景下碳循环反馈的预测准确性。

肿瘤免疫类

MCSP+转移起始细胞在人体黑色素瘤转移殖民初期激活免疫抑制

MCSP+ metastasis founder cells activate immunosuppression early in human melanoma metastatic colonization – Nat Cancer – 2025

德国雷根斯堡大学实验医学与治疗研究所

• 本研究旨在揭示黑色素瘤转移过程中早期驱动事件，重点关注最早可检测到的播散性癌细胞（DCCs），即播散性肿瘤细胞（DTCs），在492例I-III期黑色素瘤患者的前哨淋巴结活检中的存在与特性，解决转移早期机制尚不明确的问题。

• 研究采用微操作辅助稀有DCCs分离、单细胞mRNA与DNA测序、免疫荧光共检测成像及生存分析等多种高精度方法，鉴定出表达黑色素瘤相关硫酸软骨素蛋白聚糖（MCSP）的黑色素瘤细胞为转移起始细胞（MFCs）。

• 结果显示，进入前哨淋巴结的DCCs主要表现为一种过渡表型，该表型在CD8 T细胞诱导的干扰素-γ刺激下发生去分化，转变为神经嵴样表型。同时伴随小型细胞外囊泡（sEVs）的分泌增加，这些囊泡携带免疫调节蛋白CD155和CD276，但极少含程序性死亡蛋白1配体1（PD-L1）。这些sEVs有效抑制了CD8 T细胞的增殖和功能，从而促进了肿瘤细胞群落形成。

• 以上发现表明，针对MCSP+转移起始细胞及其介导的免疫逃逸机制，可能成为早期干预黑色素瘤转移、阻断肿瘤扩散的关键策略，对提升黑色素瘤患者的治疗前景具有重要意义，但具体治疗方案的安全性和长效性仍需进一步验证。

糖基化驱动程序协调髓源抑制细胞的免疫调节和促血管生成功能

Glycosylation-driven programs coordinate immunoregulatory and pro-angiogenic functions of myeloid-derived suppressor cells – Immunity – 2025

阿根廷布宜诺斯艾利斯国家科学技术研究委员会生物与实验医学研究所糖医学实验室

• 髓源抑制细胞（MDSCs）通过抑制抗肿瘤免疫和诱导血管生成促进肿瘤进展，但这两种功能背后的分子机制尚不明确。本文探讨了糖基化依赖性程序在MDSCs中如何整合免疫调节和促血管生成功能，特别聚焦于半乳糖凝集素-1（GAL1）介导的信号通路。
• 研究采用肿瘤小鼠模型，分析了单核型和多形核MDSCs的糖链特征，发现特异性糖链修饰调控GAL1的结合能力。通过结合CD18-CD11b-CD177受体复合物并激活STAT3信号，GAL1驱动了MDSCs的免疫抑制和促血管生成双重程序，促进了体内肿瘤的生长。
• 实验中髓系特异性敲除β-半乳糖苷α(2,6)-唾液酸转移酶1，阻断了α(2,6)-连接唾液酸的整合，反而增强了GAL1驱动的调控回路，加速了肿瘤进展，而GAL1中和抗体能有效缓解这种促进效果。
• 这些发现表明，GAL1与糖链的相互作用是MDSCs功能的关键调控节点，靶向该相互作用有望重新编程MDSCs，提升免疫治疗和抗血管生成疗法的治疗效果，具有重要的临床转化潜力。

肿瘤抗原优先来源于黑色素瘤和非小细胞肺癌中未突变的基因组序列

Tumor antigens preferentially derive from unmutated genomic sequences in melanoma and non-small cell lung cancer – Nat Cancer – 2025

加拿大蒙特利尔大学免疫学与癌症研究所

• 黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）具有极高的突变负荷，传统免疫治疗主要针对由非同义突变产生的肿瘤抗原（TAs）。然而，免疫识别机制中肿瘤抗原的具体来源和表达机制尚不完全清楚，限制了精准免疫治疗的设计。
• 本研究采用综合的蛋白质组基因组学方法，分析了505例黑色素瘤和90例NSCLC患者样本中的肿瘤抗原，系统鉴定了589种TAs。研究特别结合了RNA表达、突变定位及主要组织相容性复合体（MHC）I类相关肽段产生区域的特点进行分析。
• 结果显示，只有约1%的肿瘤抗原来源于突变序列，主要因为大多数非同义突变的RNA表达水平较低，且多位于不利于MHC I类肽段呈递的基因组区域。而99%的肿瘤抗原则来源于未突变的基因组序列，包括癌症特异性异常表达的抗原（aeTSAs，n=220）、癌症中过表达的肿瘤相关抗原（TAAs，n=165）以及起源细胞谱系特异性抗原（LSAs，n=198）。其中，aeTSAs的表达受表观遗传调控，且多数编码自非典型基因组序列。aeTSAs不仅在多个肿瘤样本中共享，且具备免疫原性，可能参与以往免疫检查点抑制剂治疗的有效应答。
• 该研究提示，免疫治疗的新靶点应更多聚焦于未突变的癌症特异性和谱系特异性抗原，尤其是表观遗传调控下的aeTSAs，开辟了跨癌种的免疫治疗策略新方向。但研究局限于黑色素瘤和NSCLC，未来需要在更多肿瘤类型中验证这些抗原的通用性与治疗潜能。

PD-1受体缺失增强黑色素瘤中CD30+调节性T细胞功能

PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Treg cell function in melanoma – Nat Immunol – 2025

英国纽卡斯尔大学生物科学研究所

• 调节性T细胞（Treg）在免疫抑制中起关键作用，但程序性细胞死亡受体1（PD-1）这一共受体在Treg细胞功能中的角色尚存在争议。本研究探讨了PD-1缺失如何影响Treg细胞的功能及其分子机制。

• 研究采用基因缺失模型，结合肿瘤微环境中的功能分析，揭示PD-1缺失通过激活一组补偿性共抑制受体网络来增强Treg细胞的免疫抑制能力。其中，CD30作为该网络中的核心分子，显著驱动了肿瘤局部Treg细胞的抑制功能。

• 机制上，PD-1缺失加强了Treg细胞中的STAT5信号通路活性，促进了CD30的表达。该发现表明PD-1作为负调控因子，通过限制CD30表达来抑制Treg细胞的免疫抑制作用。

• 本研究阐明了PD-1对Treg功能的负调控机制，提示靶向PD-1与CD30信号通路的联合治疗可能优化肿瘤免疫治疗效果，推进癌症免疫调节策略的发展。

肝癌中N1-乙酰亚精胺外排促进巨噬细胞介导的免疫抑制，削弱免疫治疗效果

Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy – Immunity – 2025

中山大学药物功能基因重点实验室；中肿南方肿瘤国家重点实验室；广东省肿瘤临床研究中心

• 本研究聚焦于肝细胞癌（HCC）这一对免疫检查点抑制剂（ICB）反应较差的疾病，探讨其代谢重编程如何影响肿瘤免疫微环境。研究发现，多胺代谢在HCC中增强，尤其是N1-乙酰亚精胺（N1-Ac-Spd）在肿瘤组织及患者血浆中积累，提示其可能在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。

• 采用临床前动物模型，研究团队注射N1-Ac-Spd后观察到肿瘤进展加速且ICB治疗效果受损。进一步分析显示，炎症性巨噬细胞诱导肝癌细胞中精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）表达上调，促进N1-Ac-Spd通过多胺转运蛋白SLC3A2的外排。

• 机制研究揭示，N1-Ac-Spd的外排激活了SRC信号通路，依赖其电荷特性，进而诱导CCL1⁺巨噬细胞极化，召集CCR8⁺调节性T细胞，形成免疫抑制的肿瘤微环境。体内靶向干预SLC3A2、SAT1或CCL1显著增强了ICB的抗肿瘤效果。

• 该研究揭示了肿瘤代谢重编程通过调节多胺代谢产物N1-Ac-Spd，塑造免疫抑制微环境的新机制，提示针对SLC3A2、SAT1及CCL1的干预策略有望改善HCC免疫治疗的疗效，但具体临床应用仍需进一步验证。

组蛋白乳酸化驱动的反馈环调节胰腺癌中的胆固醇相关免疫抑制

Histone lactylation-driven feedback loop modulates cholesterol-linked immunosuppression in pancreatic cancer – Gut – 2025

中国复旦大学上海癌症中心胰腺外科

• 胰腺癌对免疫治疗的临床反应有限，主要归因于其免疫抑制的肿瘤微环境。虽然代谢重编程和表观遗传变化被认为驱动肿瘤恶性进展，但乳酸介导的组蛋白乳酸化对肿瘤微环境的影响尚未系统阐明。本研究旨在揭示组蛋白乳酸化如何调控胆固醇代谢及抗肿瘤免疫反应。

• 研究采用全局乳酸组蛋白修饰组（乳酸组）分析，结合RNA测序、CUT&Tag、免疫共沉淀-质谱及GST拉下实验，系统解析乳酸驱动的组蛋白乳酸化调控机制。通过时间飞行质谱细胞术、体外共培养模型、正位胰腺癌小鼠模型及流式细胞术，深入探讨乙酰辅酶A乙酰转移酶2（ACAT2）的功能，并开发了针对ACAT2的PROTAC降解剂。

• 结果显示，乳酸促进的H3K18乳酸化（H3K18la）特异性激活ACAT2基因转录。ACAT2通过乙酰化线粒体载体同源物2（MTCH2）稳定该蛋白，抑制氧化磷酸化，增强乳酸产生，形成肿瘤内乳酸驱动的正反馈循环。该循环促进胆固醇通过小型细胞外囊泡（sEVs）输送，诱导肿瘤相关巨噬细胞极化为免疫抑制性的M2表型。此外，靶向ACAT2的PROTAC显著提升了免疫检查点抑制剂治疗的抗肿瘤效果。

• 该研究揭示了H3K18la/ACAT2/sEV-胆固醇轴在胰腺癌肿瘤微环境重编程中的关键作用。靶向该信号通路有望增强抗PD-1免疫治疗的疗效，提供了一种将组蛋白乳酸化、胆固醇代谢重编程与免疫调节相结合的新型治疗策略，具有重要的临床转化潜力。

诱导性蛋白降解揭示调节性T细胞谱系定义转录因子Foxp3的炎症依赖功能

Inducible protein degradation reveals inflammation-dependent function of the Treg cell lineage-defining transcription factor Foxp3 – Sci Immunol – 2025

奥地利维也纳分子病理研究所

肿瘤与。准备入库。作为CCS的“组织特异性依赖关系”的研究背景。

• 调节性T细胞（Treg细胞）是一类免疫抑制性的CD4阳性T细胞，其特征是表达转录因子Foxp3。Foxp3的功能缺失突变会导致严重的多器官自身免疫炎症，原因在于Treg细胞发育及其抑制功能的缺陷。然而，Treg细胞是否持续依赖Foxp3表达仍存在争议，尤其是在不同的免疫环境下Foxp3的作用机制尚不清楚。

• 本研究采用化学诱导的蛋白降解技术，通过快速且可控地降解Foxp3蛋白，系统性评估了Foxp3在Treg细胞中的功能依赖性。该方法允许在体内动态调控Foxp3水平，区分其在稳态和炎症状态下的不同作用。

• 实验结果显示，在健康且无炎症器官中，功能性抑制性Treg细胞即使在Foxp3蛋白几乎完全缺失的情况下，仍能存活并维持至少10天的抑制功能。相对地，在1型炎症环境（如自身免疫、病毒感染及肿瘤）中，Foxp3蛋白缺失导致响应炎症的Treg细胞被选择性丧失。急性降解Foxp3揭示该因子主要作为直接的转录抑制子，调节细胞对细胞因子刺激的反应性。

• 这一炎症依赖性的Foxp3持续活性需求表明，在系统性Foxp3蛋白降解后，能够诱导选择性抗肿瘤免疫反应，同时避免在健康组织中引发有害的T细胞异常扩增。该发现为调节性T细胞功能调控及免疫治疗策略提供了新的理论依据和潜在的临床应用方向。

Il12 mRNA-LNP佐剂增强mRNA疫苗诱导的CD8 T细胞反应

An Il12 mRNA-LNP adjuvant enhances mRNA vaccine-induced CD8 T cell responses – Sci Immunol – 2025

美国宾夕法尼亚大学兽医学院病理生物学系

• 诱导有效的CD8 T细胞免疫反应是疫苗设计中的一大挑战。尽管脂质纳米颗粒（LNP）包裹的mRNA疫苗能有效产生CD8 T细胞记忆，但IL-12在mRNA疫苗诱导CD8 T细胞应答中的作用尚未明确。研究旨在探讨IL-12对mRNA-LNP疫苗诱导的CD8 T细胞应答的影响及其潜在佐剂功能。

• 本研究通过构建编码IL-12两亚单位的密码子优化mRNA-LNP（LNP-IL-12），联合使用LNP-IL-12和抗原OVA mRNA-LNP进行免疫接种，评估其对CD8 T细胞扩增和效应功能的增强效果。采用多种模型，包括病毒抗原（SARS-CoV-2和流感病毒）和细菌、肿瘤模型，综合评估免疫保护作用。

• 实验结果显示，内源性IL-12并非mRNA-LNP疫苗诱导CD8 T细胞应答的必需因素。联合使用LNP-IL-12显著增强了CD8 T细胞的扩增和效应功能，促进循环、效应及组织驻留记忆CD8 T细胞的形成。进一步，LNP-IL-12增强了针对SARS-CoV-2和流感病毒抗原的CD8 T细胞反应，并显著提升了对李斯特菌-OVA及B16F0-OVA黑色素瘤模型的保护效果。

• 该研究提出通过mRNA-LNP配方中包含细胞因子mRNA的策略，能有效提高CD8 T细胞介导的免疫保护，为mRNA疫苗佐剂设计提供了新的方向和思路，特别是在提高细胞免疫应答和抗感染、抗肿瘤防护方面具有重要应用前景。未来研究需进一步评估该策略的安全性及长期免疫效果。

细菌抗肿瘤免疫治疗的益处与损害的细胞机制

Cellular mechanisms underlying beneficial versus detrimental effects of bacterial antitumor immunotherapy – Immunity – 2025

美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系免疫学与分子医学部

• 本研究聚焦于细菌作为肿瘤抗原载体用于癌症疫苗治疗时出现效果不一的科学问题，试图解析细菌本身在肿瘤免疫微环境中的不同作用机制。
• 研究团队选用无肿瘤抗原的减毒李斯特菌株（ΔactA，Lm），通过静脉注射（i.v.）、肿瘤内注射（i.t.）或两者联合给药的方式，系统分析其在肿瘤负荷小鼠体内的免疫反应和肿瘤生长影响。
• 结果显示，单独肿瘤内注射Lm招募中性粒细胞进入肿瘤，导致免疫抑制环境形成，使细菌在肿瘤内长期存活并促进肿瘤生长；而静脉注射Lm预先激活的抗Lm细胞毒性CD8⁺ T细胞，能够在肿瘤内注射Lm后浸润肿瘤，诱导癌细胞凋亡，限制肿瘤细胞增殖，并增强肿瘤抗原的交叉呈递，激发针对肿瘤特异性T细胞的免疫反应。
• 本研究揭示了系统性激活的抗李斯特菌CD8⁺ T细胞在控制肿瘤中的关键作用，提出了利用系统性细胞免疫针对肿瘤内细菌共生的癌症免疫治疗新范式

(～￣▽￣)～ 突变KRAS肽靶向的CAR-T细胞抗癌治疗

Mutant KRAS peptide targeted CAR-T cells engineered for cancer therapy – Cancer Cell – 2025

美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心；美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院药理学研究生组

• 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得成功，但其在实体瘤中的临床疗效有限，主要由于治疗效能不足或剂量限制性毒性。如何开发能够激发强效且可控免疫反应，清除高度异质且免疫抑制的肿瘤细胞群体，是当前肿瘤免疫治疗的核心科学难题。

• 本研究首先筛选针对KRAS G12V致癌突变肽-MHC复合物的结合分子，随后将这些新抗原结合器整合至CAR-T细胞中（称为mKRAS NeoCARs）。通过多个异种移植肿瘤模型，包括转移性肺癌、胰腺癌和肾细胞癌，验证了mKRAS NeoCARs的抗肿瘤活性。

• 为提升mKRAS NeoCARs在体内的疗效及安全性，研究团队进一步设计了诱导性分泌IL-12以及T细胞受体敲除两种策略。该组合显著增强了细胞治疗的抗癌能力，同时降低了潜在毒性风险。

• 该研究构建了一个模块化的平台，通过新抗原筛选与基因工程优化，显著拓展了针对癌症的细胞免疫治疗的治疗指数，为靶向肿瘤异质性和免疫逃逸机制提供了创新解决方案。未来的挑战在于临床转化和进一步验证其广泛的适用性与安全性。

临床类

醋泊利单抗联合个性化新抗原疫苗治疗尿路上皮癌：一期临床试验

Atezolizumab plus personalized neoantigen vaccination in urothelial cancer: a phase 1 trial – Nat Cancer – 2025

• 本研究聚焦于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应的关键因素——受限的适应性免疫和高新抗原负荷，探讨通过联合个性化新抗原疫苗PGV001与醋泊利单抗（抗PD-L1抗体）来激活尿路上皮癌患者的抗肿瘤免疫反应。
• 研究设计为一期临床试验，主要终点是评估该联合治疗方案的可行性（包括新抗原识别、肽合成、疫苗制备周期及疫苗接种）与安全性；次要终点涵盖客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期、辅助治疗患者的进展时间、总生存期以及疫苗诱导的新抗原特异性T细胞免疫反应。
• 结果显示，12名受试者中10名成功完成疫苗制备（中位时间20.3周），所有接受治疗者均完成了疫苗的初始接种周期。安全性良好，常见的不良反应为1级注射部位反应、疲劳和发热。中位随访39个月后，辅助治疗组4例中3例无复发，转移性组5例中2例达到客观缓解。所有患者均观察到治疗期间新抗原特异性T细胞应答的出现。
• 该研究确认了新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的可行性和安全性，初步显示其临床活性，提示该策略值得进一步深入研究以改善患者预后。

(～￣▽￣)～ 局部晚期直肠癌全新辅助总疗法后的器官保留（CAO/ARO/AIO-16）：多中心单臂Ⅱ期开放性临床试验

Organ preservation after total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer (CAO/ARO/AIO-16): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial – Lancet Gastroenterol Hepatol – 2025

德国图宾根大学医院放射肿瘤学科；德国癌症研究中心海德堡；德国癌症联盟

• 研究针对局部晚期直肠癌患者，探讨全新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）联合“观察等待”（watch and wait）策略能否提高临床完全缓解（cCR）率，从而实现器官保留，避免传统的全直肠系膜切除术（TME）。该研究意在解决TNT后部分患者可否通过保守治疗避免手术相关并发症的问题。

• 本研究为多中心、单臂、开放性Ⅱ期临床试验，纳入符合特定临床分期（cT1-2N1-2或cT3a-dN0/N1-2）且无远处转移的局部晚期直肠腺癌患者。患者接受标准放化疗联合方案（28次放疗，累计50.4 Gy，辅以氟尿嘧啶及奥沙利铂），随后进行3个周期的巩固性FOLFOX化疗。治疗后第106天进行首次疗效评估，包括直肠指诊、内镜和盆腔MRI，判断cCR、近cCR或非cCR状态，并根据结果制定随访或手术计划。对于近cCR患者，进行第196天的复评，进一步指导治疗决策。

• 结果显示，91例患者中，首次评估时15%达到cCR，38%为近cCR，48%反应欠佳需手术；第二次评估后，近cCR患者中64%转变为cCR，部分患者通过局部切除获得组织学完全缓解。总体cCR率达37%。治疗相关3/4级毒性发生率为36%，化疗期间主要表现为白细胞减少和中性粒细胞减少，放化疗期间主要为腹泻和感染。无严重（4-5级）放化疗期毒性，随访中存在一定比例重度不良事件。

• 研究表明，TNT结合三周期巩固化疗方案不仅显著提高局部晚期直肠癌患者的cCR率，同时毒性可控。cCR患者采用观察等待策略，可作为TME手术的有效替代选择，为患者提供了器官保留的可能，具有促进个体化治疗和改善生活质量的临床价值。然而，由于为单臂设计，尚需随机对照研究进一步验证此策略的长期疗效和安全性。

两种血浆多代谢物标志物用于胰腺导管腺癌风险患者诊断的验证研究（METAPAC）

Validation of two plasma multimetabolite signatures for patients at risk of or with suspected pancreatic ductal adenocarcinoma (METAPAC): a prospective, multicentre, investigator-masked, enrichment design, phase 4 diagnostic study – Lancet Gastroenterol Hepatol – 2025

德国慕尼黑LMU大学医院内科二部；德国慕尼黑巴伐利亚癌症研究中心；德国慕尼黑综合癌症中心。

• 胰腺导管腺癌（PDAC）因其治疗难度大、生存率低而备受关注，早期诊断是改善患者预后的关键。本研究旨在独立验证两种先前鉴定的基于血浆的代谢物标志物组合，用于在高风险人群中排除PDAC的诊断价值，以期实现更早的疾病识别和精准筛查。
• METAPAC研究是一项前瞻性、多中心、探索设计的四期诊断试验，在德国23个中心招募因影像学筛查发现胰腺病变而需进一步诊断的患者。研究采用液相色谱-串联质谱技术对血浆代谢物进行定量检测。改良代谢物组合（i-Metabolic）包含12种代谢物及CA19-9，简化代谢物组合（m-Metabolic）包含4种代谢物及CA19-9。主要终点为以85%特异性排除PDAC且尽可能提高诊断准确性，所有统计分析均按照方案进行。
• 共纳入1129例患者（包括489例PDAC和640例对照），对照组包含急性胰腺炎、慢性胰腺炎、导管乳头状黏液性肿瘤（IPMN）、其他囊性病变及异位转移等高风险病变。i-Metabolic组合表现出AUC 0.846，特异性90.4%，灵敏度67.5%，平衡准确率80.5%，均显著优于单用CA19-9（AUC 0.799，特异性79.1%，灵敏度81.8%）。m-Metabolic组合AUC同为0.846，特异性达93.6%，灵敏度59.9%，准确率79.0%。在新发糖尿病子组中，去除CA19-9的m-Metabolic组合依然能显著区分PDAC患者（p=0.038）。靴带法验证显示上述指标在PDAC患病率1%-20%范围内稳定。
• 本研究验证了两种基于血浆代谢物的多标志物组合在真实临床环境中优于传统CA19-9标志物的诊断性能，尤其在排除PDAC方面表现突出。该方法有望成为年风险约1%的高危患者的监测工具，减少不必要的侵入性检查，促进早期可切除肿瘤的发现，具有重要的临床应用前景和推广价值。

Toripalimab联合贝伐珠单抗与索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗的随机Ⅲ期临床试验（HEPATORCH）

Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial – Lancet Gastroenterol Hepatol – 2025

中国复旦大学中山医院

• 肝细胞癌（HCC）作为一种高发且高致死率的恶性肿瘤，现有多种PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗已获批作为晚期HCC的一线疗法。然而，区域性审批、医保限制及高昂费用等因素导致临床治疗需求仍未完全满足。本研究旨在比较toripalimab联合贝伐珠单抗与索拉非尼在未经治疗的晚期肝细胞癌患者中的疗效与安全性。

• 本研究为一项在中国大陆、台湾及新加坡57家医院开展的随机、开放标签Ⅲ期临床试验。符合条件的18-75岁不可切除或转移性HCC患者，采用1:1分层区组随机法分配接受240 mg静脉注射toripalimab加15 mg/kg贝伐珠单抗（均每3周一次）或口服400 mg索拉非尼（每日两次）。主要终点为独立评审委员会根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

• 326例患者被随机分配（toripalimab+贝伐珠单抗组162例，索拉非尼组164例），中位年龄分别为58岁和56岁。中位随访9.4个月时，前者PFS显著优于后者（中位PFS 5.8个月 vs 4.0个月，HR 0.69，p=0.0086）。最终随访中位16.4个月时，中位OS为20.0个月对14.5个月，HR 0.76，p=0.039，显示联合治疗显著延长总生存期。安全性方面，两组≥3级不良事件发生率相近（63% vs 61%），治疗相关死亡事件率均为1%。联合组常见≥3级不良事件包括高血压、血小板减少、消化道出血、贫血及肝功能异常。

• 研究表明，toripalimab联合贝伐珠单抗在未经治疗的晚期肝细胞癌患者中，相较于索拉非尼，能显著延长无进展生存期及总生存期，且安全性可接受。该方案已获中国国家药品监督管理局批准用于临床一线治疗，填补了临床治疗需求。不过，研究局限包括区域性样本主要来自亚洲，未来仍需国际多中心研究验证其广泛适用性。

生成式人工智能发现的TNIK抑制剂治疗特发性肺纤维化：一项随机2a期临床试验

A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial – Nat Med – 2025

中国北京中国医学科学院北京协和医学院协和医院

• 特发性肺纤维化（IPF）是一种与年龄相关的进行性肺部疾病，目前尚无能够逆转病情恶化的治疗手段。尽管生成式人工智能在化学药物设计领域取得显著进展，但基于AI发现或设计的新药进入临床试验的案例仍然稀少。本研究探讨了首个利用生成式AI设计的TNIK抑制剂rentosertib（ISM001-055）在IPF治疗中的安全性和疗效，TNIK是IPF中的新型治疗靶点。

• 本研究为多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2a期临床试验，患者随机接受不同剂量的rentosertib（30 mg QD、30 mg BID、60 mg QD）或安慰剂，疗程为12周。主要终点为至少出现一例治疗相关不良事件的患者比例，次要终点包括药代动力学参数、肺功能指标（如用力肺活量FVC、一秒用力呼气量FEV₁、一氧化碳肺弥散能力DLCO）、 Leicester咳嗽问卷评分、6分钟步行距离及急性加重的次数和住院时间。

• 结果显示，所有治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似（30 mg QD组72.2%，30 mg BID组83.3%，60 mg QD组83.3%，安慰剂组70.6%），且严重不良事件发生率低，肝毒性和腹泻是导致治疗终止的主要原因。肺功能方面，60 mg QD组患者的用力肺活量平均增加了98.4 ml（95%CI 10.9至185.9），而安慰剂组则出现平均下降20.3 ml（95%CI -116.1至75.6），提示高剂量rentosertib可能改善肺功能。

• 本研究首次证明了基于生成式人工智能设计的TNIK抑制剂在特发性肺纤维化患者中的安全性和初步疗效，为该药物的进一步大规模长期临床试验提供了依据。尽管样本量有限且观察时间较短，结果鼓励继续探索AI辅助药物发现在慢性肺部疾病治疗中的应用潜力。

遗传线粒体基因组作为黑色素瘤免疫检查点抑制剂疗效的预测因子

Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma – Nat Med – 2025

美国纽约大学朗格健康学院珀尔穆特癌症中心。已经入库。

• 黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效存在显著个体差异，目前临床上缺乏有效的基线生物标志物来准确预测治疗反应。鉴于线粒体代谢在调控宿主免疫功能中的重要作用，研究团队探讨了宿主线粒体遗传背景（线粒体单倍群）与ICI疗效之间的关联。
• 研究基于1,225例接受ICI治疗的转移性黑色素瘤患者，来自CheckMate-067临床试验及国际遗传免疫肿瘤黑色素瘤联盟。通过遗传分析，发现线粒体单倍群T（HG-T）显著关联于抗PD-1治疗的耐药性，无论是单药还是联合用药，且这一遗传标志与现有肿瘤预测因子独立。
• 进一步免疫组学分析显示，属于HG-T单倍群的患者其外周CD8⁺ T细胞库呈现独特的耐药性表型，与其他线粒体单倍群患者明显不同，揭示了线粒体遗传背景通过调控宿主免疫状态影响ICI疗效的首个证据。
• 本研究提出以线粒体遗传信息为基础的血液生物标志物，具有独立预测ICI疗效的临床价值，同时揭示了一种与线粒体代谢相关的ICI耐药机制，为免疫肿瘤学领域的精准治疗策略提供新思路，尽管仍需进一步研究其机制细节和临床推广的广泛适用性。

Claudin-18 isoform 2 特异性CAR T细胞治疗（satri-cel）对比医生选择治疗之前接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌（CT041-ST-01）：随机、开放标签、II期试验

Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial – 2025

北京大学肿瘤医院癌症中心细胞与基因治疗重点实验室；胃肠癌整体综合管理国家重点实验室；北京大学癌症医院早期药物开发中心沈琳团队。已经入库。

• 胃癌及胃食管结合部癌的治疗选择有限，尤其是在多线治疗失败的晚期患者中。Claudin-18 isoform 2（CLDN18.2）作为一种新兴的肿瘤特异性靶点，为靶向治疗提供了希望。此前I期临床试验显示，针对CLDN18.2的自体CAR T细胞疗法satri-cel（CT041）在晚期胃癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性。本研究旨在通过多中心、随机、开放标签的II期临床试验，评估satri-cel在晚期胃癌及胃食管结合部癌患者中的疗效与安全性。
• 本研究纳入CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者（免疫组化强度≥2+，肿瘤阳性细胞≥40%），且均接受过至少两线治疗后疾病进展。患者按2:1比例随机分配至satri-cel组或医生选择治疗（TPC）组。satri-cel组患者最多接受三次250×10⁶ CAR T细胞输注，TPC组则选用包括nivolumab、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或阿帕替尼在内的标准治疗。主要终点为独立评审的无进展生存期（PFS）。
• 结果显示，156例患者中，104例接受satri-cel治疗，52例接受TPC治疗。satri-cel组中有27%的患者曾接受三线及以上治疗，69%存在腹膜转移。随访中位时间为satri-cel组9.07个月，TPC组3.45个月。
• 意向治疗人群中，satri-cel组中位PFS为3.25个月，TPC组为1.77个月，satri-cel组显著延长PFS（HR=0.37，p<0.0001）。安全性方面，satri-cel组几乎所有患者出现3级及以上不良事件，主要为淋巴细胞、白细胞及中性粒细胞计数下降，且95%的患者发生细胞因子释放综合征，但均可管理。
• 本研究为全球首个针对实体瘤的随机对照CAR T细胞治疗临床研究，证实了satri-cel在多线治疗失败的晚期胃癌患者中显著改善PFS，且安全性在可接受范围内。该结果支持satri-cel作为晚期胃癌及胃食管结合部癌患者的三线治疗新选择，展示了CLDN18.2靶向CAR T细胞疗法在实体瘤中的临床应用潜力。

脑室内双价CAR T细胞靶向EGFR和IL-13Rα2治疗复发性胶质母细胞瘤：一项1期临床试验

Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial – Nat Med – 2025

• 胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性脑肿瘤，中位总生存期（OS）为12-15个月。一线放化疗后的复发性GBM（rGBM）缺乏有效的治疗方法，这构成了一项重大的未满足医疗需求。本研究旨在评估一种新型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在EGFR扩增的rGBM患者中的安全性和初步疗效。
• 本研究是一项1期剂量递增和探索性临床试验，旨在评估脑室内递送双价CAR T细胞（CART-EGFR-IL13Rα2）的安全性、耐受性和初期生物活性。这些CAR T细胞同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）表位806和白细胞介素-13受体α2（IL-13Rα2）。主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐扩展剂量（RDE）的确定，以及不良事件的发生。次要终点包括客观影像学缓解、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
• 共有18名患者接受了CART-EGFR-IL13Rα2细胞治疗。经确认，最大耐受剂量为2.5 × 10⁷个细胞。在18名患者中，有10名（56%）经历了3级神经毒性，但无患者出现4-5级神经毒性。在13名基线时有可测量病灶的患者中，有8名（62%）观察到肿瘤消退，其中1名患者根据改良版神经肿瘤学反应评估（Modified RANO）标准确诊为部分缓解（客观影像学缓解率为8%；90%置信区间为0-32%），另有1名患者疾病稳定，持续时间超过16个月。中位无进展生存期为1.9个月（90%置信区间为1.1-3.4个月），截至数据截止日期，中位总生存期尚未达到（中位随访时间为8.1个月）。
• 本研究结果表明，脑室内递送双价CART-EGPR-IL13Rα2细胞是可行的且看似安全的。CART-EGFR-IL13Rα2细胞具有生物活性，并在复发性胶质母细胞瘤中显示出抗肿瘤作用的初步信号。考虑到这是一项1期临床试验，仍需要进一步的研究来确定其确切的疗效和长期安全性。

帕曲妥珠单抗德鲁替康治疗实体瘤软脑膜转移性疾病：2期TUXEDO-3试验

Patritumab deruxtecan in leptomeningeal metastatic disease of solid tumors: the phase 2 TUXEDO-3 trial – Nat Med – 2025

• 软脑膜转移性疾病（LMD）是实体瘤的一种严重并发症，预后差且治疗选择有限。尽管抗体药物偶联物帕曲妥珠单抗德鲁替康（HER3-DXd）已在乳腺癌和肺癌中显示出疗效，且HER3参与中枢神经系统转移，尤其是实质内定植，但其对LMD的疗效和安全性尚未充分评估。本研究旨在TUXEDO-3 2期临床试验中探讨HER3-DXd在LMD患者中的疗效和安全性。
• 本研究纳入了TUXEDO-3 2期试验的第3队列，共有20名可评估患者（9名I型LMD，11名II型LMD），主要原发肿瘤类型为乳腺癌（60%）和肺癌（30%）。患者入组条件包括年龄≥18岁，初治LMD或放疗后疾病进展的任何实体瘤LMD患者，以及ECOG体力状态评分为0-2。所有患者每3周静脉接受5.6 mg kg^-1的HER3-DXd治疗。中位随访时间为5.4个月，主要终点为3个月生存率。
• 研究结果显示，本研究达到了主要终点，65.0%的患者在3个月时仍存活。Kaplan-Meier估计的3个月和6个月总生存率分别为69.6%和58.9%。客观缓解率在颅内病灶为11.1%，在颅外病灶为30.8%，在总体病灶中为26.3%；临床获益率在颅内病灶为50.0%，在颅外病灶为38.5%，在总体病灶中为47.4%。治疗期间神经系统症状和生活质量保持稳定或改善，未观察到新的神经系统不良事件。最常见的任何级别不良事件包括贫血（40.9%，其中4.5%为≥3级）、恶心（31.8%）、中性粒细胞减少（27.3%，其中13.6%为≥3级）、腹泻（27.3%，其中4.5%为≥3级）、肌力（27.3%）以及血小板减少和头痛（各22.7%，其中4.5%为≥3级）。
• TUXEDO-3试验结果表明，HER3-DXd在LMD患者中显示出具有临床意义的活性，为这种预后极差的疾病提供了新的治疗前景。

围手术期度伐利尤单抗联合化疗及新型药物治疗可切除非小细胞肺癌II期NeoCOAST-2平台试验

Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase II NeoCOAST-2 trial – Nat Med – 2025

• 对于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，探讨围手术期免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗）联合化疗以及新型靶向药物（CD73抑制剂oleclumab、NKG2A抑制剂monalizumab或TROP-2抗体偶联药物datopotamab deruxtecan）的疗效与安全性。
• NeoCOAST-2是一项II期平台研究，共招募202例未经治疗、可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者，随机分为三组接受新辅助治疗：第一组为度伐利尤单抗联合铂类双药化疗及oleclumab；第二组为度伐利尤单抗联合铂类双药化疗及monalizumab；第四组为度伐利尤单抗联合单药铂类化疗及datopotamab deruxtecan。所有患者随后接受手术切除，并进行相应辅助治疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率和安全性；次要终点为手术可行性及主要病理缓解（mPR）率。
• 在198例改良意向性治疗人群中，第一组、第二组和第四组的pCR率分别为20.3%、25.7%和35.2%；mPR率分别为41.9%、50.0%和63.0%。其中，含datopotamab deruxtecan的第四组显示出最高的pCR率和mPR率。安全性方面，各组手术切除率均较高，分别为93.2%、93.0%和94.4%。
• ≥3级治疗相关不良事件发生率分别为36.5%（第一组）、40.8%（第二组）和20.4%（第四组）。第四组的治疗相关不良事件发生率最低。
• NeoCOAST-2是首个在新辅助治疗环境中，探索抗体偶联药物（ADC）联合化疗免疫疗法治疗可切除NSCLC的试验。结果表明，datopotamab deruxtecan联合治疗方案显示出较好的病理缓解率，这支持在未来更大规模的试验中进一步探索ADC和免疫检查点抑制剂在新辅助治疗领域的应用潜力。

(～￣▽￣)～ 使用多维无细胞DNA片段组学进行多种癌症的早期检测

Early detection of multiple cancer types using multidimensional cell-free DNA fragmentomics – Nat Med – 2025

中国南京金匙基因研究院；中国南京金匙基因科技有限公司

已经入库

• 早期多癌检测（MCED）技术具有提升现有癌症筛查方法的潜力。本研究旨在评估一种新的MCED检测方法，该方法通过全基因组测序技术分析血浆无细胞DNA（cfDNA）的遗传和片段组学特征，以期实现多癌的早期检测。
• 研究评估了这项新的MCED检测技术。研究包含一个由3021名癌症患者和3370名非癌症对照组成的内部验证队列，以及一个由677名癌症患者和687名非癌症个体组成的独立验证队列。此外，还初步分析了一个由3724名无症状参与者组成的前瞻性研究队列。
• 在独立验证队列中，该MCED检测的总体敏感性达到87.4%，特异性为97.8%，组织来源预测准确率为82.4%。在前瞻性研究中，对3724名无症状参与者的初步结果显示，其敏感性为53.5%（主要针对早期癌症），特异性为98.1%。
• 这些发现表明，该MCED检测技术在改善癌症早期检测和支持临床决策方面具有强大的潜力，为癌症筛查提供了新的途径。

(～￣▽￣)～ 索托拉西布在KRAS^G12C突变非小细胞肺癌中临床疗效的分子决定因素

Molecular determinants of sotorasib clinical efficacy in KRAS^G12C-mutated non-small-cell lung cancer – Nat Med – 2025

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心

已经入库

• KRAS^G12C抑制剂在KRAS^G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效分子决定因素研究甚少，本研究旨在对此进行深入探究。
• 我们整合分析了来自II期CodeBreaK 100和III期CodeBreaK 200研究中关于索托拉西布临床疗效生物标志物的最大规模数据集之一。
• 研究揭示，在KRAS^G12C突变NSCLC的共突变亚群和转录亚型中，索托拉西布的活性及其相对于多西他赛的相对益处存在差异。我们还发现低表达TTF1以及KEAP1共突变/NRF2激活是索托拉西布抗肿瘤疗效的主要决定因素，也是不利的预后特征。
• 探索性分析强调了肿瘤细胞外在因素对索托拉西布抗肿瘤活性的潜在贡献，并提示治疗早期KRAS^G12C循环肿瘤DNA的清除可能优化临床反应的预测算法。我们的发现推动了KRAS^G12C突变NSCLC患者的精准医疗发展，并为患者分层和合理应用联合治疗以强化治疗建立了框架。

立体定向调强放疗用于根治性前列腺切除术后患者的患者报告结局：一项非随机临床试验

Patient-Reported Outcomes With Stereotactic Intensity Modulated Radiotherapy After Radical Prostatectomy: A Nonrandomized Clinical Trial – JAMA Oncol – 2025

• 根治性前列腺切除术（RP）后，生化复发或不良病理特征患者常需接受术后放疗以改善预后。然而，术后放疗的应用率仍偏低。立体定向体放疗（SBRT）以高剂量分次照射在潜在的放射生物学优势下，有望提高治疗利用率并减少毒副反应。本研究旨在评估SBRT在术后应用的晚期毒性和患者报告结局（PROs）。

• 该研究为两中心开展的II期单臂试验，共纳入有术后PSA>0.03 ng/mL或存在不良病理学特征的患者。SBRT按30-34 Gy分5次照射前列腺床，并可根据临床决策施加淋巴结照射、病灶加量及激素治疗。主要终点为治疗90天后及以后发生的晚期毒性（CTCAE 4.03分级）及2年内PROs中尿失禁、尿刺激和肠功能的变化，后者用Expanded Prostate Cancer Index-26评估。

• 100名接受SBRT的患者中位年龄68.5岁，中位随访43个月。晚期2级及3级泌尿系统毒性发生率分别为25%和4%，胃肠系统相应发生率为3%和3%。PROs显示，分别有38.9%、17.9%和34.1%的患者在尿失禁、尿刺激及肠功能方面出现超过最小临床重要差异（MCID）两倍的下降。与常规分次放疗（CFRT，200名患者）相比，经调整后SBRT组在上述PROs的显著下降发生率无统计学差异。

• 该研究表明，术后SBRT疗效良好且耐受性较好，其泌尿及肠道不良反应与CFRT相仿。尽管为非随机设计，结果支持SBRT作为术后放疗的一种安全有效的选项。仍需随机对照试验和更长期随访来进一步明确其毒性谱及生存获益。

导航支气管镜检查与经皮针吸活检诊断肺结节的比较

Navigational Bronchoscopy or Transthoracic Needle Biopsy for Lung Nodules – N Engl J Med – 2025

• 肺结节的诊断对肺癌的早期发现和管理至关重要，目前导航支气管镜检查和CT引导经皮针吸活检是两种常用的诊断方式，但两者相比在诊断准确性上的优势尚不明确。该研究旨在比较这两种技术在诊断直径10至30毫米外周肺结节中的效果。

• 本研究为多中心、随机、平行对照的非劣效性试验，在美国七个中心招募中高危患者，随机接受导航支气管镜或经皮针吸活检。主要终点为诊断准确率，即活检明确诊断并在12个月随访后验证准确的患者比例（非劣效界定为10个百分点）。次要终点包括术后并发症，特别是气胸发生率。

• 234例患者纳入主要分析，导航支气管镜组的诊断准确率为79.0%，经皮针吸组为73.6%，两组差异5.4个百分点（95%CI，-6.5至17.2），满足非劣效标准（P=0.003），但未显示优越性（P=0.17）。导航支气管镜组气胸发生率显著低于经皮针吸组（3.3% vs 28.3%），且后者需置管或住院治疗的比例也明显更高。

• 结果表明，导航支气管镜在诊断周边肺结节的准确性不劣于传统经皮针吸活检，但安全性更好，尤其显著降低了气胸等严重并发症的风险。该研究为肺结节诊断策略提供重要循证依据，提示导航支气管镜是较为安全且有效的替代方案，然而不同技术的适应症选择及成本效益仍需进一步研究验证。

乳腺癌辅助影像技术比较——BRAID随机对照试验中期结果报告

Comparison of supplemental breast cancer imaging techniques-interim results from the BRAID randomised controlled trial – Lancet – 2025

英国剑桥大学

• 乳腺密度较高的女性在乳腺筛查中存在较大漏诊风险，然而对于这类女性采用何种辅助影像技术最有利尚缺乏明确证据。该研究重点针对乳腺密度高且常规钼靶检查阴性的50-70岁女性，比较缩略磁共振成像（abbreviated MRI）、自动全乳腺超声（ABUS）和增强钼靶成像在补充影像检测乳腺癌中的效果，旨在确定最佳筛查辅助手段。
• 该随机对照试验在英国10个乳腺筛查中心进行，采用分批随机法分配受试者接受三种辅助影像之一或常规数字钼靶筛查。主要终点为通过辅助影像发现的经组织学确认的乳腺癌检出率。研究通过网络荟萃分析整合各中心数据，独立评估三种辅助技术的癌症检出率、召回率及活检率，同时结合观察数据进行敏感性分析。该试验已完成受试者招募并注册。
• 2019年至2024年3月共纳入9361名符合条件女性，完成辅助影像的6305人中，缩略MRI组癌症检出率为每千次检测17.4例（95%CI 12.2-23.9），其中浸润癌15.0例；ABUS组为4.2例（1.9-8.0），均为浸润癌；增强钼靶组为19.2例（13.7-26.1），浸润癌15.7例。缩略MRI的癌症检出率显著高于ABUS（p=0.047），与增强钼靶差异无统计学意义（p=0.62）。不良事件中，缩略MRI仅有极少数渗漏事件，ABUS无报告不良，而增强钼靶组出现包括轻度至重度碘造影剂反应及少数渗漏。研究表明，缩略MRI和增强钼靶成像较ABUS能检出三倍以上的浸润性乳腺癌，且检出的肿瘤体积更小，提示辅助影像有助于密集乳腺女性乳腺癌的早期发现。
• 该中期结果为密集乳腺患者筛查策略优化提供了有力证据，但尚未评估潜在的过度诊断风险，未来需要长期随访进一步界定辅助成像的临床获益与风险平衡。

其它类

(～￣▽￣)～ T细胞和B细胞对 Epstein-Barr 病毒在原发性硬化性胆管炎中的应答

T and B cell responses against Epstein-Barr virus in primary sclerosing cholangitis – Nat Med – 2025

德国基尔大学临床分子生物学研究所；基尔石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院

• 本研究聚焦于原发性硬化性胆管炎（PSC）这一原因不明、进展性且目前无法治愈的肝脏疾病中适应性免疫应答的系统性分析，旨在探讨免疫机制并寻找可能的病因学关联。
• 研究通过对504名PSC患者及904名健康对照者的T细胞受体库进行测序，鉴定出1008个与PSC相关的克隆型，其中相当一部分克隆型与已知的PSC人类白细胞抗原（HLA）易感等位基因相关，并已知靶向Epstein-Barr病毒（EBV）表位。
• 利用噬菌体免疫沉淀测序技术对120名PSC患者和202名健康对照者的抗体表位库进行分析，结果显示PSC患者体内抗EBV反应显著增强。此外，从PSC患者肝脏B细胞中分离出的EBV特异性单克隆抗体进一步证实了B细胞和T细胞对EBV的协同免疫应答。
• 通过分析超1.16亿人的电子健康记录，发现感染性单核细胞增多症（EBV感染的临床表现）与PSC存在显著关联（比值比12，95%置信区间6.3-22.9），提示EBV感染可能作为PSC发病的重要环境诱因，研究为理解PSC的免疫病理机制及潜在的治疗靶点提供了新的视角。

磷酸抗原诱导的内向外稳定性调控丁酸素受体复合物驱动依赖二聚体的γδ TCR激活

Phosphoantigen-induced inside-out stabilization of butyrophilin receptor complexes drives dimerization-dependent γδ TCR activation – Immunity – 2025

中国哈尔滨工业大学生命科学与技术学院生命科学中心

• γδ T细胞通过识别由感染或肿瘤细胞产生的磷酸抗原（pAgs）激活，pAgs触发膜受体复合物的组装，此复合物由丁酸素家族成员BTN3A1和BTN2A1组成，进而激活γδ T细胞。研究关注BTN3A2或BTN3A3与BTN3A1形成的异源体，这些异源体在刺激γδ T细胞受体（TCR）活性上优于BTN3A1同源体。

• 本研究采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术解析了pAg诱导的BTN2A1-BTN3A1异四聚体结构，显示其具有2:2的分子计量比。该复合物通过细胞内B30.2结构域与细胞外免疫球蛋白V（IgV）结构域的相互作用实现稳定。同时，BTN3A2或BTN3A3与BTN3A1形成异二聚体，与BTN2A1组成pAg诱导的四聚体复合物，且BTN3A1异二聚体的稳定性高于同二聚体。

• Cryo-EM结构还揭示，BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2复合物可结合两个γδ TCR胞外结构域，其中一个γδ TCR被夹在BTN2A1和BTN3A2的IgV结构域之间，另一个与复合物中游离的BTN2A1 IgV结构域相互作用。功能验证表明这一结构特征对于γδ TCR的激活至关重要。

• 该研究揭示了配体诱导的丁酸素受体复合物的内向外稳定化机制，为理解γδ TCR的二聚体依赖性激活提供了分子基础，有助于开发针对γδ T细胞的免疫治疗策略。未来研究可进一步探讨该机制在不同疾病状态下的调控作用及其潜在的临床应用限制。

人乳头瘤病毒整合诱导口咽癌中的致瘤性宿主基因融合

Human papillomavirus integration induces oncogenic host gene fusions in oropharyngeal cancers – Cancer Discov – 2025

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心

• 人乳头瘤病毒（HPV）整合破坏宿主基因组结构和表达，但这些改变是否促进癌症发展尚不明确。本研究针对口咽癌进行了多组学分析，发现多个宿主融合基因，尤其是FGFR3-TACC3融合基因反复出现，且表达源于与HPV整合位点邻近的重排基因组区域。
• 通过进化模型分析，研究者推断病毒多聚体（concatemers）整合进宿主基因组是融合基因形成的常见起始事件。实验中，HPV16的E6/E7与FGFR3-TACC3基因的共表达（单独表达任一基因均无此效应）能够在异种移植和同系小鼠模型中诱发肿瘤形成，并激活与致瘤相关的独特转录程序。
• 进一步机制研究表明，FGFR3-TACC3表达降低了E6和E7蛋白的泛素化及降解，导致这两种致瘤蛋白的丰度增加，强化了其致瘤活性。这揭示了HPV整合产生的宿主融合基因与病毒致瘤蛋白之间的协同作用机制。
• 本研究明确了HPV16致瘤蛋白和整合位点产生的宿主融合基因表达共同驱动癌变的能力，深化了对HPV相关口咽癌发病机制的理解，为相关靶向治疗的发展提供了新思路。研究尚未覆盖所有可能的融合变异及其临床异质性，未来需进一步验证和拓展。

RIOK1相分离通过应激颗粒限制PTEN翻译促进肝细胞癌肿瘤生长

RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma – Nat Cancer – 2025

中国科学技术大学，生命科学与医学系、第一附属医院肝胆外科、医学前沿技术中心

• 肝细胞癌（HCC）对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性显著限制了其临床疗效。应激颗粒作为液液相分离形成的细胞内结构，在应激反应及治疗耐药中发挥重要作用，但其在HCC中的具体机制尚不清楚。本研究旨在揭示应激颗粒介导的耐药机制及其调控因子。
• 研究通过筛选发现，非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在HCC中高表达，且与患者预后不良相关，且其转录受应激状态下NRF2激活调控。RIOK1通过液液相分离，招募IGF2BP1和G3BP1进入应激颗粒，进而捕获抑癌因子PTEN的mRNA，抑制其翻译。PTEN翻译受限导致戊糖磷酸途径激活，促进细胞对应激的代谢重编程和保护作用，从而增强细胞对TKI的抵抗能力。
• 进一步实验显示，小分子抑制剂chidamide能够下调RIOK1表达，增强TKI的抗肿瘤疗效。此外，在HCC患者中发现耐药性donafenib治疗的肿瘤存在RIOK1阳性的应激颗粒。
• 本研究揭示了应激颗粒动态调控、代谢重编程与HCC进展之间的联系，提示通过靶向RIOK1及其介导的应激颗粒形成，有望克服TKI耐药，提升肝细胞癌治疗效果。研究对肿瘤代谢和治疗耐药机制提供了新的分子靶点和治疗策略，但其临床转化仍需进一步验证。

NLRP6缺失通过E-Syt1增强巨噬细胞介导的吞噬作用抑制肝细胞癌进展

NLRP6 deficiency enhances macrophage-mediated phagocytosis via E-Syt1 to inhibit hepatocellular carcinoma progression – Gut – 2025

北京大学医学部

• 肝细胞癌（HCC）对现有酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂存在耐药性，导致治疗效果有限。巨噬细胞为基础的细胞治疗策略如CAR-T细胞免疫治疗虽具潜力，但仍需优化。本研究旨在探讨巨噬细胞中NLRP6在肝细胞癌进展中的作用及其治疗潜力。

• 研究采用患者肝癌组织免疫荧光染色，构建自发性、原位及皮下肿瘤小鼠模型，利用野生型、小鼠Nlrp6敲除（Nlrp6^-/-）及巨噬细胞特异性Nlrp6敲除小鼠进行RNA测序、流式细胞术和免疫组化分析。通过粒子和肿瘤细胞吞噬实验评估巨噬细胞吞噬功能，并结合多组学分析、免疫沉淀质谱、西方印迹及共免疫沉淀验证NLRP6的PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域相互作用。

• 结果表明，患者肝癌组织中CD68和NLRP6共表达，且巨噬细胞低NLRP6表达与患者更长生存期相关。Nlrp6^-/-小鼠及巨噬细胞特异性敲除小鼠肿瘤生长显著延缓。采用Nlrp6^-/-巨噬细胞的过继转移能够抑制体内肿瘤生长。Nlrp6敲除巨噬细胞数量增加，吞噬活性增强。免疫沉淀和功能实验揭示，E-Syt1促进吞噬功能，但被NLRP6通过其PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域相互作用抑制。

• 本研究揭示NLRP6通过抑制巨噬细胞浸润和吞噬活性促进肝细胞癌进展，提示NLRP6抑制与E-Syt1介导的吞噬功能负调控机制。基于Nlrp6^-/-巨噬细胞的免疫治疗策略为肝细胞癌提供了新的潜在治疗思路，但未来仍需进一步评估其临床安全性和有效性。

系列研究-利用工程化碱基编辑器在大鼠合子中构建并修正线粒体疾病模型

A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes – Nat Biotechnol – 2025

上海临港实验室

• 线粒体DNA（mtDNA）中的突变高效诱导及修正一直是分子医学中的重大挑战，尤其对于线粒体疾病如Leigh综合征的模型构建和治疗研究亟需有效方法。该研究聚焦于通过基因编辑技术实现线粒体突变的快速生成与修正。
• 研究团队开发并利用一种mtDNA专一性的腺嘌呤碱基编辑器（eTd-mtABE），通过胚胎期注射技术在大鼠合子中高效诱导Leigh综合征相关突变，F0代突变率高达74%，成功建立了表现出严重病理缺陷的疾病模型。
• 为修正引入的突变，研究者又设计了一种精准的mtDNA胞嘧啶到胸腺嘧啶（C-to-T）碱基编辑器，对突变胚胎进行再次注射，结果显示平均恢复野生型等位基因比例达53%，从而有效缓解了疾病症状，证明了编辑器的矫正功能。
• 本研究不仅为线粒体疾病模型的快速构建提供了新平台，也展示了基于碱基编辑技术的线粒体突变治疗潜力，为未来线粒体遗传病的基因治疗策略奠定了基础，但编辑效率和特异性等方面仍需进一步优化和验证。

系列研究-高效的线粒体A-to-G碱基编辑器用于线粒体疾病模型的构建

Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models – Nat Biotechnol – 2025

上海东华大学 – 基因组编辑与细胞治疗前沿科学中心、生命科学学院调控生物学国家重点实验室

• 线粒体DNA(mtDNA)的A-to-G碱基编辑器现有技术效率较低，限制了其在疾病模型构建中的应用。本文针对这一科学问题，旨在开发高效且靶向范围广泛的线粒体A-to-G碱基编辑工具，以促进线粒体遗传病的研究和治疗。

• 研究团队通过定向进化筛选，获得了TadA-8e碱基编辑器的变体，这些变体在核基因组和线粒体基因组的腺嘌呤碱基编辑中均表现出显著增强的活性与扩展的靶向兼容性，尤其在此前难以有效编辑的序列上下文中也表现出良好效果。

• 经过工程改造的线粒体碱基编辑器（eTd-mtABEs）在人类细胞中最高编辑效率达到87%，同时显著降低了DNA和RNA的脱靶效应。通过将DddA替换成DNA切口酶，eTd-mtABEs实现了平均3.2倍的链选择性A-to-G编辑效率提升。在大鼠细胞中，该编辑器的效率较传统的分割型DddA转录激活样效应蛋白连接脱氨酶提高了最多145倍。研究还成功通过胚胎注射在大鼠中引入频率高达44%的靶向突变，建立了感觉神经性听力损失的动物模型。

• 本研究开发的eTd-mtABEs工具不仅提高了线粒体DNA碱基编辑的效率和精确性，极大地推动了基础科学研究和转化医学研究中线粒体疾病模型的构建。但仍需进一步探索其长期安全性和潜在的临床应用限制。

Krakencoder：一种统一的脑连接组转换与融合工具

Krakencoder: a unified brain connectome translation and fusion tool – Nat Methods – 2025

• 脑连接组的估计方法多样，受成像模态和处理策略影响较大，如何实现不同连接组之间的准确转换和融合是脑科学中的重大挑战。本研究针对结构连接和功能连接以及多种脑图谱和处理选择之间的映射问题，提出了一种新的联合连接组映射工具——Krakencoder。
• 该工具通过一个共享的低维潜在空间，双向翻译结构连接和功能连接，同时实现不同脑图谱和处理方法之间的转换。研究中采用深度学习模型训练，建立了结构和功能连接的高精度映射关系，并实现了不同连接组数据的融合。
• 实验证明，Krakencoder在结构功能连接的个体识别率上比现有模型高出42%至54%，显示出极佳的个体特异性。融合的潜在表示不仅更好地反映了家庭遗传关系，还保留了与年龄、性别相关的信息，并增强了与认知功能相关的脑连接特征。此外，该模型无需重新训练即可适用于新的异质数据，同时保持个体间连接组差异和潜在表征中的家庭关系。
• 本研究的Krakencoder工具显著推动了多模态脑连接组的统一建模，提供了一种个体化、行为及人口统计学相关的脑连接映射新范式，有助于深化对脑结构与功能关系的理解及其在神经科学和临床中的应用潜力。

识别人类细胞中RNA关联CRISPR筛选的转录后调控网络

Decoding post-transcriptional regulatory networks by RNA-linked CRISPR screening in human cells – Nat Methods – 2025

• RNA代谢过程受数千种RNA相关蛋白的复杂调控，在基因表达和细胞功能中扮演关键角色。然而，系统性地识别和解析这些复杂的转录后调控网络，特别是在人类细胞中，仍是生物学领域的重要挑战。
• 本研究开发了一种可扩展、高通量的RNA关联CRISPR（ReLiC）方法，用于大规模测量对2092个人类基因（编码所有已知RNA相关蛋白）敲除后多样化RNA代谢过程的响应。ReLiC的核心在于一个迭代策略，可将Cas9基因、单向导RNA（sgRNA）和条形码报告文库整合到基因组中的特定位点。研究结合ReLiC与核糖体分级分离（polysome fractionation）技术、同工型特异性ReLiC筛选以及化学基因组ReLiC筛选，以深入解析不同层面的转录后调控机制。
• 结合ReLiC与核糖体分级分离，成功揭示了核糖体占有率的关键调节因子，并首次发现了翻译与蛋白内稳态（proteostasis）之间的紧密联系。同工型特异性ReLiC筛选捕获了SF3B复合体亚基对内含子保留和外显子跳跃的差异性调控作用。此外，化学基因组ReLiC筛选深入解析了信使RNA（mRNA）衰变上游的翻译调节因子，并鉴定了核糖体碰撞传感器GCN1在抗白血病药物高三尖杉酯碱（homoharringtonine）治疗过程中的作用。
• 我们的工作展示了ReLiC作为一个强大的框架，能够有效发现并深入解析人类细胞中的转录后调控网络，这将极大地加速对RNA生物学、基因表达调控及其在疾病发生发展中作用的理解和创新。

搭载量子图像传感器用于活细胞生物发光成像的伸缩显微镜

A telescopic microscope equipped with a quanta image sensor for live-cell bioluminescence imaging – Nat Methods – 2025

德国亥姆霍兹慕尼黑中心亥姆霍兹先锋园区

• 生物发光作为活细胞成像的替代荧光技术具有吸引力，但其低强度限制了广泛应用。现有的专业显微镜通过牺牲空间分辨率、视野和动态范围来补偿，这些限制源于现有最高灵敏度相机——电子倍增电荷耦合器件（EM-CCD）。量子图像传感器（QIS）技术近期在低光成像领域崭露头角，其卓越的灵敏度潜力亟待充分利用。
• 我们展示了商用QIS相机具有出色的灵敏度，但其传感器尺寸要求显微镜设计需最大化其性能。为此，我们开发了一种受开普勒望远镜启发的显微镜设置，并将其与QIS相机结合，命名为“QIScope”。
• 与现有技术相比，该QIScope在信号-噪声比方面取得了适度提升，同时显著提高了空间分辨率、视野和动态范围。此外，该伸缩式设计赋予了其模块化特性，支持与落射荧光等多种成像模式结合。
• QIScope的出现使生物发光成为一项可行的工具，适用于技术挑战性较高的活细胞实验，例如同步监测细胞内和细胞外囊泡，以及低丰度蛋白质的动态变化。

自组装蛋白纳米颗粒用于核酸和蛋白质的胞质递送

Self-assembling protein nanoparticles for cytosolic delivery of nucleic acids and proteins – Nat Biotechnol – 2025

美国哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心外科

• 生物大分子的细胞内递送长期受到低效率和细胞毒性的限制。本研究开发了一种基于重组弹性蛋白样多肽（ELP）的递送系统ENTER，旨在实现生物大分子在体外和体内的高效胞质递送。该系统通过融合阳离子内体逃逸肽（EEP）形成pH响应性胶束纳米颗粒，可促进内吞摄取后货物的胞质释放。

• 研究团队通过迭代设计开发了第四代ELP载体，并采用α-螺旋肽库的计算机筛选方法，发现了一种新型EEP（EEP13），其蛋白质递送效率比基准肽提高了48%。该载体系统可自组装形成pH响应性纳米颗粒，在内体酸化条件下触发构象变化促进内体逃逸。

• 研究结果表明，ELP-EEP13在递送mRNA编码、DNA编码和蛋白质形式的Cre重组酶、CRISPR基因编辑器以及小干扰RNA至多种细胞系和原代细胞时，表现出与脂质转染试剂相当或更优的性能。通过鼻内给药ELP-EEP13与Cre蛋白的组合，成功实现了报告小鼠肺上皮细胞的高效基因编辑。

• 该研究为生物大分子递送提供了一种高效低毒的替代方案，特别是在基因治疗领域具有重要应用前景。然而，该系统的长期安全性和在更大动物模型中的有效性仍需进一步验证。这种基于蛋白质的递送平台有望克服现有非病毒载体的主要局限性。

利用条形码CRISPR干扰系统精确定量分子表型

Precise measurement of molecular phenotypes with barcode-based CRISPRi systems – Genome Biol – 2025

美国加利福尼亚大学伯克利分校分子与细胞生物学系

• 全基因组CRISPR-Cas9筛选技术已被广泛用于解析驱动多种生物过程的调控网络，其成功的关键在于能够准确检测特定的分子表型并区分关键调控因子与背景噪声。本研究针对这一科学问题，致力于提升CRISPR干扰技术在表型测量中的准确性和灵敏度。
• 研究中，作者对基于条形码的CRISPR干扰表达报告测序（CiBER-seq）进行了优化，通过使用配对的启动子对表达报告进行归一化，系统性地纠正了影响表型测量的技术偏差，从而显著提升了对分子表型的定量精度。
• 利用改进后的CiBER-seq平台，研究团队成功捕捉到了众所周知的RNA及蛋白质质量控制系统中的关键组分，验证了该技术在解析细胞内分子通路方面的灵敏度和准确性。
• 本研究展示了CiBER-seq强大的精准度和多功能性，为深入解析细胞路径和调控机制提供了高效工具，推动了基因功能研究及相关生物医学应用的发展。未来研究可进一步探索其在更复杂生物体系中的应用和潜在限制。

机器学习/组学类

(～￣▽￣)～ 单细胞嵌入评估指标的局限性研究

Limitations of cell embedding metrics assessed using drifting islands – Nat Biotechnol – 2025

美国Genentech研究与早期开发中心

• 单细胞组学研究广泛依赖于对细胞表达谱的嵌入表示，以揭示生物学结构和细胞状态，但如何准确评估这些嵌入的质量仍然是一个未解决的科学难题。

• 本文作者设计并训练了一个三层感知机模型Islander，并将其作为嵌入方法进行评估。Islander在多种细胞图谱数据集上表现优于当前主流的嵌入技术，显示出较强的表达谱嵌入能力。

• 然而，尽管Islander在评测指标上表现优异，但其实质上会扭曲真实的生物学结构，这种失真限制了其在生物学发现中的应用价值。针对这一问题，作者提出了一个新的评价指标scGraph，用以检测并标记此类嵌入中的结构扭曲问题。

• 本研究揭示了当前单细胞嵌入评估指标的不足，为未来设计更加全面、可靠的嵌入评价体系提供了重要思路，促进了单细胞组学中数据嵌入方法的科学应用和改进。

基于互信息的可解释单细胞染色质可及性数据自动细胞类型注释框架MINGLE

MINGLE: a mutual information-based interpretable framework for automatic cell type annotation in single-cell chromatin accessibility data – Genome Biol – 2025

中国南开大学数学科学学院

• 单细胞染色质可及性测序（scCAS）为揭示表观基因组异质性提供了重要手段，但如何准确自动注释细胞类型仍是该领域的关键科学问题，尤其在处理稀有和新颖细胞类型时面临挑战。
• 本研究提出了MINGLE，一种基于互信息的可解释框架，利用细胞间的相似性和拓扑结构实现对scCAS数据的精准细胞类型注释；同时引入凸包策略以有效鉴定潜在的新型细胞类型。
• 大量实验结果表明，MINGLE在注释性能上显著优于现有方法，尤其在稀有和新颖细胞类型的识别方面表现卓著。此外，该方法在跨批次、跨组织及跨物种数据上均表现出良好的鲁棒性，且对数据不平衡和规模变化具备较强适应能力。
• MINGLE的多场景适用性和优越性能为单细胞表观基因组数据的复杂注释任务提供了强有力的工具，推动了细胞异质性研究的深入，同时为新型细胞类型的发现提供了方法学保障。

基于r-index泛基因组索引的精准短读比对

Accurate short-read alignment through r-index-based pangenome indexing – Genome Res – 2025

• 本研究聚焦于传统线性参考基因组比对中存在的参考偏倚问题，该偏倚导致部分测序短读无法准确映射，影响变异检测的准确性。为解决这一科学问题，研究团队探讨了使用泛基因组（多个基因组集合）作为参考以降低偏倚的策略。

• 研究中开发了Moni-align，这是一种基于r-index的新型短读泛基因组比对工具。r-index为经典FM-index的变体，能以O(r)的空间复杂度索引基因组集合，其中r为Burrows-Wheeler变换中的运行数。Moni-align采用种子-延伸(seed-and-extend)策略，利用r-index高效获取最大精确匹配(maximal exact matches)作为种子，实现快速且精确的短读比对。

• 通过模拟和真实短读数据集，Moni-align在比对准确性上表现出与当前领先的泛基因组比对工具vg map和vg giraffe相当的性能，验证了其算法设计的有效性。尽管目前因计算资源限制，该工具更适合局部泛基因组比对，但结果显示Moni-align为未来算法优化和应用范围拓展奠定了坚实基础。

• 本方法为解决参考偏倚提供了新的技术路径，推动了泛基因组比对的发展。后续优化将可能扩展其适用范围，提升大规模泛基因组数据的分析效率。然而，当前的计算开销仍是限制其广泛应用的主要瓶颈，需要进一步的算法改进和硬件支持。

多样本非负空间分解（mNSF）

mNSF: multi-sample non-negative spatial factorization – Genome Biol – 2025

美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院生物统计系。

已经入库

• 解析多样本空间转录组数据时，需充分考虑生物学变异性。本研究针对该科学问题，提出了一种无需空间对齐的多样本非负空间分解方法（mNSF），该方法基于单样本空间分解技术，扩展至多样本数据集，能够自适应建模样本特异性的空间相关性，并抽取低维数据表征。

• 研究方法包括对mNSF模型的构建与算法实现，结合模拟数据和真实空间转录组数据进行验证。mNSF不依赖于传统的空间对齐步骤，适用于无法实现空间对齐的多样本数据分析场景。

• 结果显示，mNSF在识别真实空间因子、共同解剖区域及区域特异性生物功能方面表现优异。与基于空间对齐的方法性能相当，且在空间对齐不可行时表现出独特优势。

• 本研究为多样本空间转录组数据分析提供了强健、高效的新工具，推进了空间生物信息学领域的发展。未来可进一步探索方法在更复杂生物系统中的应用及潜在局限性。

ESR1驱动乳腺癌增强子功能的全面注释揭示其层级活性独立于基因组和表观基因组背景

Comprehensive functional annotation of ESR1-driven enhancers in breast cancer reveals hierarchical activity independent of genomic and epigenomic contexts – Genome Res – 2025

荷兰癌症研究所

• 乳腺癌的发展和进展中，雌激素受体1（ESR1，ERα）作为主导转录因子扮演关键角色。现有认识认为ESR1的基因组作用受严格的表观遗传调控，其与染色质结合及转录调控依赖于先驱转录因子FOXA1介导的染色质开放，但表观基因组对ESR1选择性增强子激活的确切贡献尚不明确。

• 本研究利用大规模平行报告基因测定（MPRA）系统，检测了7576个ESR1结合位点的激素响应性。结果显示，只有少数ESR1占据的增强子在激素刺激下表现出活性。这一发现通过体内基因组数据得到验证，证明质粒载体的报告基因测定能较好地模拟染色质环境下的增强子激活状态。

• 通过将研究数据与乳腺癌细胞系及肿瘤样本中公开的功能基因组数据整合，揭示了不同类别ESR1结合位点在转录复合物组成、三维基因组构象及调控动态上的差异。这表明ESR1结合位点的功能异质性不仅受基因组序列影响，更体现为复杂的调控层级。

• 本研究构建了一个系统框架，深入阐明了ESR1基因组异质性的分子机制，有助于理解其在乳腺癌生物学和临床预后的作用，未来可为针对ESR1调控机制的精准治疗提供理论基础和潜在靶点。

基于iPSC的47,XYY雅各布综合征模型揭示了与男性X染色体非整倍体细胞共享的DNA甲基化无关的转录失调

An iPSC-based model of 47,XYY Jacobs syndrome reveals a DNA methylation-independent transcriptional dysregulation shared with male X aneuploid cells – Genome Res – 2025

沙特阿拉伯国王阿卜杜拉理工大学生物与环境科学与工程学院

• 雅各布综合征（JS，47,XYY）和克氏综合征（KS，47,XXY）是男性最常见的性染色体非整倍体疾病，患者常表现为不育、激素缺陷、神经认知障碍及骨骼肌缺陷，然而其分子机制尚未明了。该研究旨在解析47,XYY综合征的分子病理机制，特别是与KS的比较，为性染色体非整倍体的临床表现提供分子基础。
• 研究建立了首批47,XYY人类诱导多能干细胞（iPSC）系，并对47,XYY与46,XY的原代成纤维细胞、iPSC及神经干细胞（NSC）进行了全面转录组分析，同时比较了47,XYY与47,XXY的成纤维细胞及iPSC转录组。通过基因表达调控和功能验证，探索性地调控了部分非伪常染色体区Y染色体（NPY）基因，揭示了UTY与KDM6A基因对的转录调控联系。
• 结果发现，携带多余Y染色体的细胞中存在非伪常染色体区X染色体（NPX）基因的转录反馈调控机制，而这在携带多余X染色体的KS iPSC中未见类似现象。此外，JS与KS在iPSC阶段即表现出共同的转录组特征，尤其是在神经功能相关通路中富集，提示两种性染色体非整倍体综合征在分子病理上存在潜在的共性。全基因组DNA甲基化分析显示，多余的Y染色体对47,XYY iPSC的甲基化状态影响甚微，说明转录失调主要不依赖于DNA甲基化变化。
• 该研究揭示了男性性染色体非整倍体中关键的转录反馈机制及其共享的基因表达特征，为理解JS和KS的发病机制及未来潜在的靶向干预提供了重要线索。

spaMGCN：一种基于自编码器的多尺度自适应图卷积网络用于空间域识别

spaMGCN: a graph convolutional network with autoencoder for spatial domain identification using multi-scale adaptation – Genome Biol – 2025

中国东北林业大学计算机与控制工程学院

• 空间转录组学分析中，空间域的准确识别是理解组织结构与功能的关键。现有方法对连续或聚集分布的空间域识别表现较好，但在离散分布的空间域识别上效果有限，尤其难以区分复杂的细胞群落和组织结构。
• 本研究提出了spaMGCN，一种结合自编码器与多尺度自适应图卷积网络的创新方法，能够整合空间转录组数据与空间表观基因组数据，从而更全面地捕获空间域的多样性和复杂性。
• 通过对小鼠脾脏中离散的T细胞区域和人类淋巴结中的滤泡细胞进行空间域识别的评估，spaMGCN表现出比现有基线方法更优的识别能力，能够有效区分胶囊结构与周围组织，证明其在复杂空间结构中的适用性和准确性。
• 该方法为空间生物学数据分析提供了新的工具，特别是在处理离散空间结构时展现出较好的优势。未来研究可进一步优化其在更多类型组织和更大规模数据集中的应用，同时探索其对空间表观遗传调控机制的深入解读潜力。

青少年和年轻成人胶质瘤分子特征的群体基础分析揭示胶质瘤发生机制新见解

A population-based analysis of the molecular landscape of glioma in adolescents and young adults reveals insights into gliomagenesis – Nat Cancer – 2025

加拿大多伦多儿童医院血液/肿瘤科

• 胶质瘤是青少年和年轻成人（15-39岁）癌症相关死亡的主要原因。儿童与成人的胶质瘤分子驱动因素不同，导致其生物学性质与临床表现显著异质，但对于处于儿童型与成人型分子改变之间的青少年和年轻成人群体，其具体分子特征及临床意义尚不清楚。该研究通过分析0-39岁、共1456例临床和分子特征明确的胶质瘤病例，系统填补了这一知识空白。

• 研究发现，31%的青少年和年轻成人胶质瘤携带儿童型分子改变，这类胶质瘤患者的预后明显优于携带成人型分子改变者。低级别胶质瘤中具有特定RAS-MAPK通路异常的肿瘤表现出细胞衰老特征，且肿瘤发生位置与儿童胶质瘤不同，这提示其源自不同的细胞起源，且其患者预后也更佳。

• 同时，半球部位的IDH突变、BRAF p.V600E和FGFR通路改变相关胶质瘤则与恶性转化风险增加相关，且随着年龄增长预后逐渐恶化。该发现指明这类分子亚型的胶质瘤可能需要更早的临床干预以阻断肿瘤的典型进展路径。

• 此研究通过揭示青少年和年轻成人胶质瘤的分子多样性及其对肿瘤发生和预后的影响，为精准治疗策略的设计提供了理论基础，促进针对不同分子亚型的个性化医疗方案开发，具有重要临床转化前景。同时，研究局限于既往临床资料回顾性分析，未来需进一步功能研究验证机制并优化治疗方案。

癌症细胞图谱提供了肿瘤单细胞分辨率的全面特征描述

The Curated Cancer Cell Atlas provides a comprehensive characterization of tumors at single-cell resolution – Nat Cancer – 2025

以色列魏茨曼科学院分子细胞生物学系。 Curated Cancer Cell Atlas

已经入库

• 近年来，单细胞癌症研究迅速增长，但多数研究仅分析了少量肿瘤样本，限制了统计学效能。该研究旨在通过整合多个单细胞RNA测序数据集，解决单一研究样本量不足带来的限制，提升对肿瘤异质性的系统理解。
• 研究团队构建并扩展了一个包含124个数据集、涵盖40多种癌症类型、共计2836个样本的庞大数据库，提升了数据注释、可视化和探索功能，形成了“癌症细胞图谱”这一开放的社区资源。
• 利用该数据集，作者绘制了恶性细胞中反复出现的表达程序全新图谱，系统量化了不同细胞类型和癌症类型中基因表达及细胞周期相关模式的环境依赖性变化。
• 该资源为癌症研究提供了丰富的数据支持和分析平台，促进肿瘤异质性及其生物学机制的深入探索，尽管数据整合面临异质性和批次效应等挑战，但癌症细胞图谱为未来个性化治疗和精准医学奠定了基础。

转移性非小细胞肺癌TIL细胞治疗无反应患者中的T细胞及新抗原时序性滞留受损

Impaired T cell and neoantigen retention in time-serial analysis of metastatic non-small cell lung cancer in patients unresponsive to TIL cell therapy – Nat Cancer – 2025

美国H.Lee Moffitt癌症中心与研究所免疫学系

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞治疗在多种癌症中显示出持久的治疗反应，但治疗耐受性机制尚不明确。本研究针对接受TIL治疗的转移性非小细胞肺癌患者，通过多维度时间序列分析肿瘤和血液样本，探讨治疗无反应背后的免疫学特征。
• 研究利用T细胞受体测序（TCR-seq）技术，分析功能性扩增的T细胞和负载新抗原的四聚体分选T细胞，鉴定出针对肿瘤抗原的特异性T细胞受体。通过将克隆型映射到单细胞转录组，发现缺乏临床获益的患者中，肿瘤反应性克隆表达功能障碍的程序，且缺乏干细胞样特性。
• 动态追踪肿瘤反应性克隆显示，抗原反应性外周T细胞克隆的衰减与疾病进展的出现相关。同时，先前被输注T细胞靶向的亚克隆新抗原在疾病进展期的肿瘤中缺失，提示可能存在适应性免疫逃逸机制。
• 本研究提示，治疗策略应聚焦于克隆型抗原的靶向，并避免T细胞功能障碍状态，以提升TIL疗法的临床有效性，促进免疫治疗耐受性问题的解决。

食管腺癌新辅助治疗期间的进化及免疫微环境动态

Evolutionary and immune microenvironment dynamics during neoadjuvant treatment of esophageal adenocarcinoma – Nat Cancer – 2025

英国伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所、进化与癌症实验室

• 局部晚期食管腺癌的治疗效果依然有限，其治疗抵抗及复发的生态与进化机制尚未被充分揭示。本研究旨在通过多组学纵向分析，探讨新辅助治疗过程中肿瘤的进化动态和免疫微环境变化，为理解治疗反应提供新视角。
• 研究采用MEMORI临床试验中的27例患者样本，实施多区域、多时间点的全外显子组和配对转录组测序，涵盖治疗前、中、后阶段。结合成像质谱细胞术和T细胞受体测序，对肿瘤微环境及免疫细胞谱系进行深入解析。
• 结果显示，新辅助治疗诱导了免疫、间质和致癌信号通路的显著转录上调，但克隆替换现象较少，提示肿瘤细胞表现出较强的表型可塑性。肿瘤微环境在治疗过程中发生重塑，表现为免疫逃逸机制的出现、T细胞杀伤功能减弱及克隆性T细胞扩增缺失，这些特征与治疗响应不佳密切相关。
• 本研究揭示了食管腺癌治疗中复杂的转录及免疫环境动态，强调了肿瘤表型塑性的关键作用，有助于优化免疫调节策略和个体化治疗方案。然而，研究局限于样本量及时间点，未来需进一步追踪长期演变机制以指导临床应用。

结直肠癌跨阶段及菌株水平可重复的肠道微生物生物标志物的综合分析

Pooled analysis of 3,741 stool metagenomes from 18 cohorts for cross-stage and strain-level reproducible microbial biomarkers of colorectal cancer – Nat Med – 2025

意大利特伦托大学CIBIO系

• 肠道微生物组与结直肠癌（CRC）之间的关联已被揭示，但关于其临床应用潜力的研究，仍然需要更大规模且多样化的队列。本研究在已有12个涉及CRC患者、腺瘤患者及健康对照者的宏基因组数据集基础上，新增6个队列，涵盖共3,741份粪便宏基因组数据，提供了癌症分期及肿瘤解剖位置的详细信息，从而更全面地分析肠道微生物与CRC的关系。

• 研究通过整合多队列数据，优化了仅基于肠道宏基因组的CRC预测模型，平均曲线下面积（AUC）达到0.85，显著提高了诊断准确性。揭示了19个新鉴定的微生物物种及不同的牙龈卟啉单胞菌（Fusobacterium nucleatum）菌株对CRC的贡献，表明肠道菌群结构在CRC诊断中具有重要作用。

• 研究进一步发现左侧和右侧结直肠癌的肠道菌群存在特异性差异，预测模型的区分能力AUC为0.66，且右侧肿瘤肠道菌群中富集了口腔来源的微生物。更细致的菌株水平分析显示，常驻菌种双环乳杆菌（Ruminococcus bicirculans）及产丁酸菌（Faecalibacterium prausnitzii）包含与晚期CRC相关的亚菌株，提示菌株级别差异可能影响疾病发展。

• 本研究确认了肠道微生物组作为CRC筛查的潜在临床靶标，并首次揭示了肠道菌群在CRC进展中的分子特征，为开发基于微生物组的早期诊断和病程监控提供了科学依据。同时，研究也强调了菌株级别微生物多样性在疾病标志物中的关键作用，提示未来研究需进一步探索微生物功能及其与宿主相互作用的机制。

crossNN：一种可解释的跨平台基于DNA甲基化的肿瘤分类框架

crossNN is an explainable framework for cross-platform DNA methylation-based classification of tumors – Nat Cancer – 2025

德国柏林Charité – Universitätsmedizin Berlin实验神经病学系

• DNA甲基化作为脑肿瘤分类的诊断技术已显示出强大的潜力，但目前的分类器多依赖于固定的甲基化特征空间，且多基于甲基化微阵列数据，这限制了它们在不同测序平台间的兼容性，特别是在多样的DNA测序技术中的应用。

• 本研究提出了crossNN，一种基于神经网络的机器学习框架，能够利用不同平台获得的稀疏甲基组数据进行肿瘤分类。该框架兼容不同的表观基因组覆盖度和测序深度，且相比传统和其他深度学习模型，crossNN在准确性和计算效率上均有显著优势，同时保持模型的可解释性。

• 研究团队利用crossNN构建了一个泛癌症分类器，能够区分超过170种不同器官来源的肿瘤类型。在包含5000多个不同平台（包括纳米孔测序和靶向亚硫酸盐测序）测序的肿瘤样本中验证，crossNN表现出极高的稳健性和可扩展性，脑肿瘤模型和泛癌症模型的精准度分别达到99.1%和97.8%。

• 本研究显著提升了基于DNA甲基化的肿瘤分类技术的跨平台适用性，为临床多样化测序数据的肿瘤诊断提供了强有力工具，尽管如此，未来还需进一步评估该方法在更多罕见肿瘤亚型以及临床实际应用中的表现和潜在局限。

提升基因异构体定量的miniQuant方法

Improving gene isoform quantification with miniQuant – Nat Biotechnol – 2025

• 目前，RNA测序被广泛用于基因异构体的定量分析，但对于复杂基因尤其使用短读长数据时，异构体的准确定量存在较大挑战。研究识别出一类难以用短读长准确定量的基因，并展示了长读长数据在定量这些区域时所提供的信息优势。
• 本研究提出了miniQuant方法，该方法通过对比不同基因的测序数据，识别由于测序读取比对歧义导致的定量误差，并结合长读长和短读长数据的互补优势，采用基因和数据特异的最优组合策略以提高定量准确性。
• 研究通过严格的数学证明支撑该方法的理论基础，并利用广泛的模拟数据、实验验证以及超过17,000个来自GTEx、TCGA和ENCODE联盟的公共数据集，对miniQuant进行了系统验证。应用该方法揭示了人胚胎干细胞向咽部内胚层和原始生殖细胞样细胞分化过程中基因异构体的转换规律。
• 本研究显著提升了复杂基因异构体的定量精度，为深入理解基因表达调控及细胞分化过程中的转录多样性提供了强有力的工具，尽管依赖于高质量的长短读长数据融合，miniQuant仍展现出广泛的应用潜力和推广价值。

基于单细胞与整体转录组整合的人体组织全身基因表达图谱资源

A resource for whole-body gene expression map of human tissues based on integration of single cell and bulk transcriptomics – Genome Biol – 2025

瑞典皇家理工学院蛋白质科学系科学生命实验室

已经入库

• 本研究针对目前单细胞转录组技术在人体全身表达谱绘制中的应用限制，旨在构建一个涵盖主要人体组织器官的蛋白编码基因表达全景图，推动基因功能和细胞空间定位的系统性解析。
• 研究团队综合运用单细胞转录组测序与整体转录组分析，采用池化样本策略对31种组织进行深度测序，共鉴定出557个独特的细胞亚群，并通过标记基因表达对细胞类型进行手动注释，增强了数据的细胞分辨率和注释准确性。
• 基因表达模式按全身范围进行分类，并结合抗体验证方法校验蛋白质水平的表达，确保转录组数据与蛋白质表达的高度一致性。所有结果已整合至Human Protein Atlas的单细胞类型开放获取数据库，支持基因、蛋白及其细胞空间分布的全基因组级别探索。
• 本资源为解析人体组织复杂细胞异质性和基因功能提供了重要工具，有助于疾病机制研究和分子靶点发现，但池化策略可能掩盖部分罕见细胞类型的表达特征，未来需结合更多单细胞多组学数据进一步提升解析深度。

(～￣▽￣)～ 多模态视觉基础模型在临床皮肤病学中的应用

A multimodal vision foundation model for clinical dermatology – Nat Med – 2025

澳大利亚蒙纳士大学信息技术学院AIM for Health实验室

已经入库

• 皮肤疾病的诊断和治疗需跨领域的高级视觉技能，并整合多种成像模态的信息。尽管现有深度学习模型在皮肤镜图像的皮肤癌诊断等单一任务上表现优异，但难以满足临床实践中复杂的多模态需求。为解决这一问题，研究团队开发了PanDerm，一种基于自监督学习的大规模多模态皮肤病学基础模型，预训练数据超过200万张来自11家临床机构、涵盖4种成像模态的真实皮肤病图像。

• 在28个多样化基准测试中评估PanDerm，包括皮肤癌筛查、风险分层、常见与罕见皮肤病的鉴别诊断、病变分割、纵向监测以及转移预测和预后分析。结果显示，PanDerm在所有任务中均达到或超越现有最先进模型，且在仅使用10%标注数据的情况下仍表现出色，极大地展示了其数据效率和泛化能力。

• 通过三项读者研究进一步验证PanDerm的临床实用性。模型在早期黑色素瘤的纵向分析中检测准确率比临床医生高出10.2%；在皮肤镜图像的皮肤癌诊断上提高了医生11%的准确率；在临床照片的128种皮肤病鉴别诊断中，提升了非皮肤科医生16.5%的诊断能力。这些成果表明PanDerm不仅能辅助皮肤科医生提升诊断水平，也显著增强了其他医疗人员的诊断能力。

• PanDerm的开发展示了多模态基础模型在复杂临床场景下的巨大潜力，推动了人工智能在医疗领域的深度融合。该模型方法为其他医学专科开发多模态基础模型提供了范例，有望加速AI在医疗决策支持中的广泛应用，改善患者护理质量。未来研究可进一步探索模型在临床实践中的实时集成及其潜在局限性。

CellNEST利用空间转录组学中的注意力机制揭示细胞间中继通信网络

CellNEST reveals cell-cell relay networks using attention mechanisms on spatial transcriptomics – Nat Methods – 2025

加拿大多伦多公主玛格丽特癌症中心；加拿大多伦多大学健康网络

• 细胞间通信失调是癌症、糖尿病等复杂疾病发生的重要机制，但大规模检测细胞间通信仍是转录组学领域的重大挑战。现有的单细胞RNA测序和空间转录组学计算方法通常假阳性率高，难以检测单个细胞间的通信信号，且仅能识别单一的配体-受体通信模式，限制了对复杂细胞通信网络的理解。
• 为克服以上限制，研究团队开发了基于空间转录组学的细胞神经网络模型CellNEST。该模型引入了一种新的中继网络通信检测方法，能够识别潜在的配体-受体-配体-受体多级通信模式，从而揭示更为复杂的细胞间信号传播路径。
• 利用CellNEST，研究者检测到了人类淋巴结中T细胞归巢的信号，识别了肺腺癌和结直肠癌中的侵袭性癌细胞通信模式，并预测了胰腺癌中可能存在的中继通信新模式。该模型在细胞间通信网络的解析上表现出了较强的敏感性和准确性。
• 此外，团队开发了一个基于网络的交互式可视化工具，方便研究者在组织原位环境中探索细胞通信。CellNEST作为开源工具发布，有望推动基于空间转录组数据的细胞通信研究，促进对疾病微环境中复杂信号传导机制的深入理解。

SpotSweeper：空间感知的空间转录组学质量控制方法

SpotSweeper: spatially aware quality control for spatial transcriptomics – Nat Methods – 2025

美国约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院生物统计系

• 本研究关注空间转录组学（spatially resolved transcriptomics, SRT）数据质量控制（QC）的问题。现有的QC方法多源自单细胞或单核RNA测序技术，无法充分考虑SRT中特有的空间生物学因素，因而不适用于SRT数据。此外，目前尚无方法能有效识别空间转录组学中特有的组织学假象。
• 研究团队开发了SpotSweeper，一种空间感知的QC方法。SpotSweeper利用局部邻域信息纠正空间混杂效应，能够识别局部异常点以及区域性假象，从而提升数据质量评估的准确性和可靠性。
• 通过在公开数据集上应用SpotSweeper，研究人员成功鉴定出一组Visium条码点表现为系统性低质量，同时准确检测出两类不同的区域性假象。这表明该方法不仅能够对单点进行质量判定，还能识别更大范围内的组织异常。
• SpotSweeper为空间转录组学质量控制提供了重要的技术突破，构建了一个稳健且具有普适性的框架，能适应多样化的实验条件和技术平台，显著提升了空间转录组学数据的可靠性和研究的科学价值。

STCC通过空间转录组数据的共识聚类增强空间域检测

STCC enhances spatial domain detection through consensus clustering of spatial transcriptomics data – Genome Res – 2025

中国上海交通大学医学院公共卫生学院单细胞组学研究中心

已经入库

• 空间分辨转录组学技术迅猛发展，产生了大量空间转录组数据，但从这些数据中获取生物学见解面临着严峻的计算和分析挑战。其中，最基本且关键的步骤是空间域检测，即空间聚类。尽管近年来已提出多种空间域检测工具，但其性能在不同数据集和实验平台之间存在差异，因此，如何充分利用不同工具并通过共识策略获得更准确、更稳定的结果成为一项重要任务。
• 为应对这一挑战，我们开发了STCC，一个新颖的用于空间转录组数据的共识聚类框架。STCC通过多种共识策略（包括基于Onehot、基于平均、基于超图和基于wNMF的方法）整合了最先进的工具的聚类结果。
• 对来自不同实验平台的模拟数据和真实数据进行的全面评估表明，在不同的输入参数下，共识聚类显著提高了聚类准确性，优于单一方法。对于显示清晰分层结构的正常组织样本，整合多个基线方法的共识聚类能产生改进的结果。相比之下，在分析显示细胞类型分布分散的肿瘤样本时，整合单一基线方法即可获得令人满意的性能。在共识策略中，基于平均和基于超图的方法表现出最佳的精确度和稳定性。
• 总体而言，STCC为空间转录组数据中的空间域检测提供了一个可扩展且实用的解决方案，为未来的空间转录组研究和应用奠定了坚实基础。

发现质谱数据模式的通用语言

A universal language for finding mass spectrometry data patterns – Nat Methods – 2025

捷克捷克科学院有机化学与生物化学研究所

• 尽管非靶向性质谱（MS）数据蕴含丰富信息，但目前绝大部分数据并未得到充分利用；多数分析物在发表后难以进行深入解读或再分析。这种对原始质谱数据集进行深层挖掘能力的缺失，主要源于现有软件工具在灵活性和可扩展性方面的局限性。
• 为解决上述挑战，本研究提出了一种全新的语言——质谱查询语言（MassQL）及其配套的软件生态系统。MassQL通过提供一套富有表达力的用户自定义质谱模式，使科研人员能够直接查询质谱数据，从而克服了现有工具的局限性。
• 通过实际案例的验证，MassQL成功实现了对所有公开的非靶向代谢组学数据的再分析，进而为化学多样性提供了数据驱动的定义，并赋能跨学科科学家进行新的发现。
• 更重要的是，MassQL已被广泛集成到多种开源和商业质谱分析工具中，显著提升了研究社区在质谱数据挖掘方面的能力、互操作性及研究的可重复性。

单细胞中蛋白质亚细胞定位的预测

Prediction of protein subcellular localization in single cells – Nat Methods – 2025

美国麻省理工学院电气工程与计算机科学系

• 蛋白质的亚细胞定位对其功能至关重要，其错位与多种疾病相关。然而，现有数据集捕获的蛋白质与细胞系配对有限，且现有的蛋白质定位预测模型要么缺乏细胞类型特异性，要么无法泛化到未见过的蛋白质，这限制了其应用。
• 为解决上述挑战，本研究提出了一种名为PUPS（Prediction of Unseen Proteins’ Subcellular localization）的新方法。PUPS结合了蛋白质语言模型和图像修复模型，以同时利用蛋白质序列信息和细胞图像信息。
• 研究结果表明，蛋白质序列输入使得PUPS能够泛化到未见过的蛋白质，而细胞图像输入则能捕获单细胞变异性，从而实现细胞类型特异性预测。实验验证进一步证实，PUPS能够准确预测在人体蛋白质图谱之外的新实验中蛋白质的定位。
• 总体而言，PUPS提供了一个强大的框架，可以预测跨细胞系以及单个细胞内（包括突变引起的蛋白质定位变化）的差异性蛋白质定位。此方法有望加速对蛋白质功能及其与疾病关联的理解。

数字化类器官：集成多层分割和细胞拓扑的高速三维类器官结构分析流程

Digitalized organoids: integrated pipeline for high-speed 3D analysis of organoid structures using multilevel segmentation and cellular topology – Nat Methods – 2025

新加坡新加坡国立大学机械生物学研究所

• 类器官能够复制组织结构和功能，为体外探索外部扰动的影响提供了独特机会。然而，对这些系统中细胞形态和拓扑结构变化进行大规模筛选面临重要挑战，包括高分辨率三维（3D）成像和可访问的3D分析平台的局限性。
• 本研究引入了一种基于人工智能的多层分割和细胞拓扑分析流程，用于在核、细胞质和整个类器官尺度上筛选3D细胞培养的形态和拓扑结构修饰。我们还提供了一个用户友好的界面，名为3DCellScope。
• 我们通过概念验证实验证明了该方法的通用性，这些实验涵盖了充分表征的条件以及微重力等探索较少的机械应激源。
• 我们的流程提供了一整套用于3D类器官模型筛选中发现性检测的工具，展现出在生物医学研究中广泛的应用潜力。

单细胞超高通量多重染色质和RNA分析揭示基因调控动态

Single-cell ultra-high-throughput multiplexed chromatin and RNA profiling reveals gene regulatory dynamics – Nat Methods – 2025

德国欧洲分子生物学实验室分子系统生物学单元

• 增强子和转录因子(TFs)在调控细胞过程中至关重要，但当前用于研究这些元件在基因调控机制中的多组学技术缺乏多重性和可扩展性，限制了在大规模单细胞水平上同时分析染色质可及性和基因表达的能力。
• 本研究开发了一种名为单细胞超高通量多重测序(SUM-seq)的新技术，用于在单细胞核水平上同时检测染色质可及性和基因表达。SUM-seq能够以百万细胞规模分析数百个样本，并在性能上超越了现有高通量单细胞方法。
• SUM-seq展现了其强大的应用能力：一是解析巨噬细胞M1和M2极化的时间基因调控过程，从而将转录因子调控网络与免疫疾病遗传变异联系起来；二是明确原代T辅助细胞亚群的调控图谱；三是利用阵列式CRISPR筛选，在自发分化的人诱导多能干细胞中，深入剖析扰动谱系特异性转录因子的影响。
• SUM-seq为超高通量单细胞多组学测序提供了一种经济高效且可扩展的解决方案，能够加速揭示细胞分化、扰动响应和疾病研究中复杂的基因调控网络。

癌症驱动拓扑关联域识别致癌和肿瘤抑制性长非编码RNA

Cancer Driver Topologically Associated Domains identify oncogenic and tumor suppressive lncRNAs – Genome Res – 2025

• 当前用于识别癌症长非编码RNA（lncRNAs）的方法仍存在不足。本研究旨在通过聚焦与癌症驱动蛋白编码基因（PCGs）直接相互作用的“核心癌症驱动lncRNAs”，以期更有效地揭示其在癌症中的作用。
• 本研究深入分析了癌症lncRNAs的表达模式、基因组位置及其与癌症驱动PCGs的直接相互作用。借助于三维基因组结构信息，特别是癌症驱动拓扑关联域（CDTs），研究团队开发了一个名为CADTAD的生物信息学流程，并通过整合生物信息学功能分析和CRISPR-Cas9基因敲除实验，对候选癌症驱动lncRNAs进行了验证。
• 研究结果显示，癌症lncRNAs在癌症驱动拓扑关联域（CDTs）中高度富集，表明CDTs是识别癌症lncRNAs的关键特征。此外，癌症lncRNAs与癌症驱动PCGs表现出显著的共表达和结合倾向。基于这些发现，CADTAD流程在泛癌分析中识别出256个致癌lncRNAs、177个肿瘤抑制lncRNAs和75个具有双重功能的lncRNAs，并在三种特定癌症类型中进行了功能验证。
• 尤为重要的是，本研究通过细胞学实验进一步验证了10个假定的前列腺癌驱动lncRNAs能够显著影响癌症表型。这些发现为从三维基因组视角研究lncRNAs在癌症中的作用提供了新思路，并为深入理解癌症驱动lncRNAs的致癌机制提供了一组重要且有价值的潜在lncRNAs资源。

(～￣▽￣)～ 黑色素瘤治疗中多组学肿瘤图谱分析的可行性

Feasibility of multiomics tumor profiling for guiding treatment of melanoma – Nat Med – 2025

瑞士苏黎世大学苏黎世大学医院医学肿瘤学和血液学系

已经入库。已有Zotero全文。

• 现有证据对于利用组学和功能性技术指导肿瘤治疗决策的支持有限。本研究旨在评估在黑色素瘤患者中，应用多组学肿瘤图谱分析以指导治疗决策的可行性。
• 该研究作为前瞻性、多中心观察性肿瘤图谱分析（TuPro）精准肿瘤学项目的一部分，共纳入了116名黑色素瘤患者，并对126份患者样本进行了分析。研究采用了9种独立的、多数为单细胞水平的技术，在4周内为每份样本生成了高达500 GB的数据（包含40,000个潜在标志物）。分子肿瘤委员会从中筛选出54个标志物以用于指导治疗建议。患者接受了标准治疗（SOC）或高度个体化的、多生物标志物驱动的治疗（超SOC治疗）。
• 研究结果显示，在75%的病例中，TuPro项目生成的数据被认为对指导治疗建议具有参考价值。对于难治性姑息性、超SOC治疗的患者队列（n=37），其客观缓解率（ORR）达到38%，疾病控制率（DCR）为54%。经TuPro信息指导下治疗的患者，其无进展生存期（PFS）为6.04个月（95%置信区间，3.75-12.06）；在≥第三线治疗的患者中，PFS为5.35个月（95%置信区间，2.89-12.06）。
• TuPro项目作为一项概念验证研究，验证了基于组学的肿瘤图谱分析在支持数据驱动的临床决策中的可行性和重要性。

(～￣▽￣)～ SAVANA：使用长读测序可靠分析躯体结构变异和拷贝数畸变

SAVANA: reliable analysis of somatic structural variants and copy number aberrations using long-read sequencing – Nat Methods – 2025

英国欧洲分子生物学实验室欧洲生物信息学研究所

• 精确检测躯体结构变异（SVs）和体系拷贝数畸变（SCNAs）对于研究癌症演变背后的突变过程至关重要。
• 本研究描述了一种名为SAVANA的算法，旨在利用长读测序数据（无论是否包含种系对照样本）以单倍型分辨率检测躯体SVs和SCNAs，并估计肿瘤纯度和倍性。此外，研究还建立了一套基准测试全基因组SV检测算法的最佳实践，该方法基于数据驱动的复制和读段回溯定相分析。
• 通过对99对人类肿瘤-正常样本的Illumina和纳米孔全基因组匹配测序数据进行分析，SAVANA算法显示出显著更高的灵敏度，并且特异性比第二和第三名算法分别高出13倍和82倍。此外，SAVANA报告的SVs与使用短读测序检测到的结果高度一致。
• 综上所述，SAVANA的开发使得长读测序能够可靠地应用于SVs和SCNAs的检测，这对深入理解癌症的发生发展具有重要意义。

病毒基因组的超快速准确序列比对与聚类

Ultrafast and accurate sequence alignment and clustering of viral genomes – Nat Methods – 2025

波兰波兹南亚当密茨凯维奇大学生物学院计算生物学系

• 病毒组学研究每年产生数百万个病毒基因组和片段，这对传统的序列比较方法提出了巨大挑战。本研究旨在开发一种能够高效处理大规模病毒基因组数据的新型比对和聚类方法，以解决现有工具在速度和准确性上的局限性。

• 研究团队开发了Vclust方法，该方法通过Lempel-Ziv解析计算平均核苷酸相似性（ANI），并采用病毒基因组学和分类学权威联盟推荐的阈值对病毒基因组进行聚类。Vclust利用优化的算法和数据结构，实现了对大规模病毒基因组数据的高效处理。

• 研究结果表明，Vclust在准确性和效率上均优于现有工具。在中端工作站上，Vclust能够在数小时内完成数百万个基因组的聚类，且聚类结果与已知病毒分类高度一致。该方法还表现出优异的可扩展性，能够适应不断增长的病毒基因组数据规模。

• Vclust为病毒组学研究提供了强大的分析工具，将显著促进病毒发现和分类研究。然而，该方法在处理高度重组或嵌合病毒基因组时可能存在一定局限性。这项技术突破将有助于应对日益增长的病毒基因组数据分析需求，并为病毒监测和预警系统提供支持。

基于深度学习的单域和多域蛋白质结构预测方法D-I-TASSER

Deep-learning-based single-domain and multidomain protein structure prediction with D-I-TASSER – Nat Biotechnol – 2025

中国南开大学统计与数据科学学院人工智能与智能系统国家重点实验室

• 蛋白质结构预测领域，深度学习技术的成功发展动摇了传统基于力场的折叠模拟的必要性和有效性。本研究针对该问题提出了一种混合方法——基于深度学习的迭代线程组装精炼（D-I-TASSER），将多源深度学习能量势与迭代线程片段组装模拟相结合，从而构建原子级蛋白质结构模型。

• D-I-TASSER引入了域分割和组装协议，支持大规模多域蛋白质的自动建模。该方法借助深度学习模型捕捉复杂的空间约束信息，同时利用经典物理模拟保持结构合理性，实现对蛋白质折叠过程的迭代优化。

• 基准测试及最新的蛋白质结构预测关键评估（CASP15）表明，D-I-TASSER在单域和多域蛋白质预测上均优于AlphaFold2和AlphaFold3。此外，大规模折叠实验显示，该方法能够成功折叠人类蛋白组中的81%蛋白质结构域及73%全链序列，且生成的模型结果与AlphaFold2模型具有高度互补性。

• 本研究提出的深度学习与经典物理模拟相结合的新路线，为高精度蛋白质结构和功能预测提供了可行方案，具备大规模基因组范围应用潜力。未来挑战包括进一步提升对异常结构及罕见多域蛋白的预测性能。

基于自监督学习的串联质谱分子表征方法DreaMS

Self-supervised learning of molecular representations from millions of tandem mass spectra using DreaMS – Nat Biotechnol – 2025

• 目前，串联质谱（MS/MS）在分子水平上表征生物和环境样本中发挥核心作用，但针对非靶向代谢组学实验所得的串联质谱数据的解释仍面临巨大挑战。现有计算方法多依赖有限的谱库及人工规则，限制了其泛化能力和预测准确性。

• 本研究提出了一种基于Transformer神经网络的自监督学习框架，使用从MassIVE GNPS数据库挖掘的数百万条未注释的串联质谱数据，构建名为GeMS的实验质谱数据集。通过掩码谱峰及保留时间顺序的预测任务对模型进行预训练，使模型学习分子结构的深层表征，形成了被称为DreaMS的分子表征体系。

• 经过后续微调，DreaMS模型在多种任务上均实现了最先进的性能，表现出卓越的谱图注释和分子识别能力。此外，研究团队公开了该模型及数据集，并构建了包含2.01亿条MS/MS谱图的DreaMS谱图网络（Atlas），为社区提供了丰富的资源支持。

• 本研究显著推动了质谱数据的自动化分析和分子识别技术的发展，为非靶向代谢组学及相关领域的高通量数据利用提供了有效工具。尽管具有强大潜力，方法的泛化到极罕见或未知分子仍需进一步探索与验证。

基于DeepPolisher的高精度基因组组装抛光

Highly accurate assembly polishing with DeepPolisher – Genome Res – 2025

美国加利福尼亚大学圣克鲁兹分校基因组学研究所

• 基因组组装的准确性对生物学研究至关重要，但即使是最高质量的组装也会保留由构建技术引起的错误。当前的方法在过度抛光和欠抛光之间难以找到平衡，这限制了基因组组装的最终质量。
• 我们开发了一种名为DeepPolisher的编码器-仅变压器模型，用于组装抛光。该模型利用PacBio HiFi读取比对到二倍体组装来预测底层序列的校正。我们的流程引入了PHARAOH方法（纯合区域的相位读取），使用超长ONT数据确保比对准确相位，并在假纯合区域正确引入杂合编辑。
• DeepPolisher流程可将组装错误减少约一半，主要是通过减少插入缺失错误实现的。我们已将该流程应用于下一代人类泛基因组参考联盟（HPRC）数据发布的180个组装，对基因组大部分区域实现了平均预测质量值（QV）提高3.4（54%的错误减少）。
• 我们的方法显著提高了基因组组装的准确性，为生物医学研究提供了更可靠的基因组参考。然而，该方法仍依赖于高质量的初始组装和测序数据，在高度重复或复杂区域可能存在局限性。

利用对比自监督学习进行空间多组学技术的空间域检测

Spatial domain detection using contrastive self-supervised learning for spatial multi-omics technologies – Genome Res – 2025

美国约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院

• 随着空间分辨单组学和多组学技术的快速发展，计算工具在检测或预测空间域方面的重要性日益凸显。同时，组织学图像以及蛋白质和细胞类型的免疫荧光（IF）染色提供了多方面的视角，有助于更全面地理解组织结构，但如何有效地整合这些多模态数据来准确识别离散的空间域仍是一个挑战。
• 本研究引入了一种名为Proust的可扩展工具，旨在通过结合基于图谱的对比自监督学习的生物学特征低维表示，利用空间多组学数据预测离散空间域。Proust方法能够整合多种数据模态，包括RNA、蛋白质以及H&E染色图像。
• 通过整合多模态数据，Proust在检测空间域方面持续展现出更高的准确性。这一优势在各种基准数据集和技术平台上均得到了验证。
• 我们的方法提供了一个可扩展的解决方案，能够有效地整合来自不同技术平台的空间多组学数据（如转录组、蛋白质组和组织病理学图像），从而显著提高空间域检测的准确性，这将有助于更深入地理解复杂的组织微环境和细胞空间组织。

染色质可及性遗传效应揭示肝脏基因调控和定量性状机制

Genetic effects on chromatin accessibility uncover mechanisms of liver gene regulation and quantitative traits – Genome Res – 2025

美国北卡罗来纳大学

• 本研究旨在解决当前染色质可及性定量性状位点（caQTL）研究在识别调控元件方面的限制，主要由于样本量较小。caQTL对于揭示基因表达和代谢性状遗传效应背后的调控机制至关重要，因此扩大caQTL的发现范围对于深入理解肝脏基因调控机制具有重要意义。
• 研究人员从138名人类供体中获取肝脏组织并进行caQTLs的定位，同时识别了协调调控元件（CREs），并预测了其中的驱动元件和响应元件。此外，研究还识别了与代谢和肝脏性状全基因组关联研究（GWAS）信号共定位的caQTLs，并通过CRISPR干扰和等位基因效应分析进行了实验验证。
• 该研究成功识别了35,361个调控元件的caQTLs，包括受群体间等位基因频率差异驱动的群体特异性caQTLs。研究识别了2,126个与多个协调调控元件相关的遗传信号，这些元件能够将远端元件与靶基因连接起来，并且与基因表达的关联度高于单一元件caQTLs。协调位点处的驱动元件富集了关键肝脏调节因子的转录因子结合位点。caQTLs在667个代谢和肝脏性状GWAS信号处发生共定位，并能注释这些位点的预测靶基因和受干扰的转录因子结合位点。即使肝脏表达QTLs（eQTLs）样本量更大，caQTLs识别的GWAS共定位数量仍是eQTLs的三倍，这表明caQTLs能够检测到eQTLs可能遗漏的机制。在与TENM2的caQTL和eQTL共定位的GWAS信号处，研究验证了一个预测驱动元件内变异体的调控活性，该变异体与39个其他元件协调调控。在另一个位点，通过CRISPR干扰验证了RALGPS2的一个预测增强子，并证明了该增强子内单倍型对转录的等位基因效应。
• 这些结果充分展现了caQTLs在表征GWAS位点调控机制方面的强大能力，并提示caQTLs可以检测到eQTLs所遗漏的机制。这一发现深化了我们对肝脏基因调控和定性状的理解，为复杂疾病的遗传机制提供了新的见解。

用SigProfilerTopography评估突变特征的地形学

Evaluating topography of mutational signatures with SigProfilerTopography – Genome Biol – 2025

美国加州大学圣迭戈分校细胞与分子医学系

• 癌症基因组中的突变受多种过程塑造，每个过程都具有独特的突变特征，这些特征可能受基因组结构的影响。尽管先前的分析已评估了地形基因组特征对突变特征的影响，但目前缺乏一种能够全面检查这种相互作用的计算工具。
• 本研究提出了SigProfilerTopography，这是一个Python软件包，旨在评估染色质组织、组蛋白修饰、转录因子结合、DNA复制和DNA转录对不同突变过程活动的影响。
• SigProfilerTopography能够阐明突变特征独特的地形学特性。
• 该工具为揭示突变特征潜在的生物学和分子机制提供了新的计算方法，从而加深我们对癌症基因组演变的理解。

细胞模拟用于细胞分割

Cell simulation as cell segmentation – Nat Methods – 2025

美国弗雷德哈钦森癌症中心疫苗与感染疾病部

• 单细胞空间转录组学技术能够详细揭示细胞的转录状态及其微环境，但准确的细胞分割是获得可靠数据的前提。当前细胞分割的不准确性会导致大量转录本错误归属到邻近细胞，或者产生不存在的细胞虚假信号，从而混淆数据解释。

• 本研究采用了来源于细胞理论模拟的概率分割方法Proseg，通过快速推断形态学上合理的细胞边界，对细胞进行精确分割。研究人员在由三家商业平台生成的数据集上对Proseg进行了基准测试，结果显示Proseg在性能和计算效率方面均优于现有方法。

• 通过改善细胞分割的准确度，Proseg显著提升了对难分割的肿瘤浸润免疫细胞，如中性粒细胞和T细胞的检测能力。此外，利用该方法精细划分肿瘤浸润的T细胞亚群，揭示了表达趋化因子CXCL13的CD8⁺T细胞在肾细胞癌患者样本中较CXCL13阴性细胞更倾向于靠近肿瘤细胞的现象。

• 本研究不仅提供了一种高效且准确的空间转录组数据细胞分割工具，而且对精准理解肿瘤免疫微环境及相关免疫细胞与肿瘤细胞的空间关系有重要推动意义，促进了肿瘤免疫学和空间组学的研究进展。

RNA和DNA甲基化与基因表达关系的分析

Analyzing the relationship of RNA and DNA methylation with gene expression – Genome Biol – 2025

• 5-甲基胞嘧啶（5mC）作为DNA的主要甲基化修饰和N6-甲基腺嘌呤（m6A）作为RNA的广泛修饰，在真核生物基因调控中发挥关键作用。虽然已有研究探讨了其相互作用及对转录的调控影响，但RNA和DNA甲基化与基因表达之间的复杂关系尚未被全面解析。

• 本研究采集了怀孕牛和绵羊三种组织样本中5mC、m6A和基因表达的组学数据，构建了同一基因内及基因间的5mC、m6A与基因表达的全基因组相互作用网络。通过定性分析鉴定各组织中特异表达的基因及其特定的m6A修饰。

• 定量结果显示，位于基因体和启动子区域的RNA甲基化对基因表达具有显著正向影响，这种影响强于DNA甲基化。基因体内RNA甲基化与基因表达之间的自我和跨基因相互作用尤为显著，启动子区RNA甲基化也与基因表达密切相关。

• 综上，RNA甲基化在调控基因表达中作用更为显著，且基因体区域的甲基化调控影响大于启动子区域。本研究深化了对表观基因组、表观转录组与基因表达动态关系的理解，为揭示表观遗传与转录调控机制提供了新思路。

综述类

细胞毒性IgG：机制、功能及应用

Cytotoxic IgG: Mechanisms, functions, and applications – Immunity – 2025

德国弗里德里希·亚历山大大学埃尔兰根-纽伦堡遗传学系

• 免疫球蛋白G（IgG）抗体的一个关键特性是其能够介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），通过此机制IgG可有效清除靶细胞。这种细胞杀伤能力使得细胞毒性抗体成为多种恶性肿瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病的标准治疗手段。然而，临床治疗中IgG介导的细胞毒活性常受限，现有的优化方法对提升疗效的增益有限。
• 本综述深入探讨了ADCC反应中分子及细胞水平的复杂机制，分析了不同靶细胞类型、效应细胞种类及组织环境对细胞毒作用的影响。文中系统总结了调控ADCC的关键因素，揭示其多层次调节网络。
• 研究强调在不同免疫微环境和细胞相互作用情况下，细胞毒性IgG的功能表现具有高度异质性，这为临床应用中优化抗体设计和治疗策略提供了理论依据。综述还提出了更新的细胞毒性IgG活性模型，有助于未来靶向疗法的精细调控。
• 该文献为理解IgG介导的细胞毒作用提供了全方位视角，并指出了现有治疗局限性及改进方向，对推动细胞毒性抗体的临床应用及新药开发具有重要指导意义。

小细胞肺癌免疫治疗的现状与未来趋势

The current and emerging immunotherapy paradigm in small-cell lung cancer – Nat Cancer – 2025

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科

• 小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后极差。长期以来，依托泊苷-铂类化疗一直是SCLC的主要治疗手段，尽管初期反应率较高，但大多数患者最终出现耐药，治疗效果有限，亟需新的治疗策略。

• 2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗PD-L1抗体阿特珠单抗联合依托泊苷-铂类化疗，成为广泛期SCLC一线标准治疗，标志着SCLC治疗模式的重大转变。本文综述了当前免疫治疗在SCLC中的应用现状及新兴治疗策略，强调免疫检查点抑制剂的临床意义。

• 文章深入探讨了免疫治疗的多样化发展路径，包括新型免疫调节剂、联合治疗方案及个体化治疗策略，着重介绍了生物标志物的发现和验证对于患者筛选的重要性，促进精准治疗的实施，以提高治疗反应率和延长患者生存期。

• 本综述指出虽然免疫治疗带来了治疗范式的革新，但仍面临耐药机制复杂、疗效有限及生物标志物不足等挑战，未来研究需致力于深入理解SCLC免疫微环境，优化治疗组合，并发展高效的预测和监测工具，推动免疫治疗向更广泛和深入的临床应用迈进。

铜死亡

When essential metal elements become culprits-Cuproptosis in focus – Cancer Cell – 2025

• 细胞死亡途径多样，近年来发现了一种依赖铜离子的细胞死亡新形式，称为铜死亡（cuproptosis），其机制与凋亡、铁死亡等传统细胞死亡路径截然不同。铜死亡通过铜过度结合到脂酰化蛋白质上，诱导蛋白质聚集，最终导致细胞死亡。

• 本文综述了铜死亡的分子机制，阐释了脂酰化蛋白质与铜离子结合在细胞内引发细胞功能失调的过程，揭示了这一过程中的关键调控因子及其生理调节机制。

• 研究进一步探讨了铜死亡在生理和病理状态下的调控网络，特别是在癌症微环境中的作用，指出铜死亡可能成为靶向治疗的新途径，为抗肿瘤策略提供了新的思路。

• 虽然铜死亡机制的基础研究取得了显著进展，但其在临床上的应用仍需更多探索，特别是如何选择性地调控铜死亡以实现精准治疗，以及潜在的副作用和耐药问题需进一步研究。

(～￣▽￣)～ 临床医生视野中的微生物组

The microbiome for clinicians – Cell – 2025

意大利天主教圣心大学转化医学与外科学系

• 尽管微生物组研究在诊断和治疗领域展现出巨大潜力，但目前尚未充分转化为临床医学实践。
• 为促进微生物组科学向临床转化，本文提出了多项关键举措。
• 这些举措主要包括标准化微生物组研究规程、精炼微生物组临床试验设计，以及建立微生物组研究人员与临床医生之间的有效沟通桥梁。
• 实施上述改进对于将前景广阔的微生物组科学真正带入临床实践至关重要。

精准肿瘤学中的患者权利：正确治疗、正确时间、正确剂量、正确顺序、正确地点

Patient rights in precision oncology: right treatment, right time, right dose, right order, right place – Genome Med – 2025

已经入库

• 精准肿瘤学成功推动了治疗模式从“一刀切”向个体化方法的转变。然而，在进一步改善患者预后方面，实施个性化治疗仍然面临广泛的挑战。本评论旨在讨论如何通过全面的策略，应对肿瘤复杂性、患者分子特征、生活质量以及多样性等方面的考量，以深化精准治疗的应用。
• 作为一篇评论文章，本文通过对当前精准肿瘤学实践及其未来发展方向的深入讨论和分析，而非通过实验研究，来探讨在实现更全面、更具人文关怀的个体化治疗过程中所面临的关键议题和潜在障碍。
• 评论指出，在精准肿瘤的实际应用中，超越简单的个体化方法，需要解决如何更好地匹配治疗与复杂的肿瘤生物学及患者特有的分子特征，并同时兼顾患者的整体生活质量及不同人群的需求多样性等问题。
• 本评论强调，精准肿瘤学的发展不应仅局限于技术层面，更应关注患者权利的全面保障，即确保在“正确的时间”、“正确的位置”给予“正确的剂量”和“正确的顺序”的“正确治疗”。这对于加速精准肿瘤学向更综合、更人性化的方向发展具有重要指导意义。

生命科学领域先进振动显微镜

Advanced vibrational microscopes for life science – Nat Methods – 2025

美国波士顿大学电气与计算机工程系

• 振动光谱成像技术能提供分子指纹信息，有助于阐明活体系统中生物分子的功能。然而，传统基于自发拉曼散射或中红外吸收的振动显微镜存在截面小或空间分辨率差的局限性，这限制了其在活体生物学研究中的应用。
• 为克服这些挑战，非线性振动显微镜，包括基于相干拉曼散射或振动吸收光热检测的技术应运而生。本文向生命科学界介绍了这些不同模式的非线性振动显微镜，包括其原理、优势、劣势以及相应的数据挖掘方法。
• 文章详细阐述了各类先进振动显微技术的工作机制，并对每种方法的适用范围、性能特点及局限性进行了深入分析。此外，它还提供了如何有效处理和解读这些显微镜所产生的大量复杂数据的指导。
• 本综述旨在为潜在用户提供一份全面的操作指南，并展望了未来技术的发展方向，以期加速这些先进振动显微镜在生命科学研究中的推广和应用，从而推动活体生物分子功能研究的深入发展。

评论类

ERBB2分子分类在III期结肠癌中的临床应用准备度评估

Is the Molecular Classification of ERBB2 in Stage III Colon Cancer Clinically Ready? – Gastroenterology – 2025

中国山东大学齐鲁医院胃肠病学科

• Pilati等人的研究聚焦于III期结肠癌中ERBB2的分子分型，尝试整合RNA和DNA分析手段提出新的分类系统，以解析ERBB2异质性并期望指导临床治疗。然而，研究存在多项方法学和解释方面的重大局限，影响其临床转化潜力。

• 研究采用RNA测序聚类结合下一代测序（NGS）评分定义“分子ERBB2扩增”状态，并以PETACC8队列的IHC/FISH结果作为验证，报告出较高一致性（κ=0.81）。但该方法依赖同一队列进行发现与验证，存在循环验证问题，且在IDEA-France队列缺乏IHC/FISH数据，缺少独立验证，易导致准确性评估偏高，亟需引入外部队列及正交检测技术（如数字PCR）和抗HER2治疗反应数据进行独立验证。

• 此外，ERBB2与邻近17q12区域基因（如STARD3、PGAP3）的共聚类结果可能受转录共调控或染色质重塑影响，而非单纯的共扩增。研究未区分ERBB2特异性效应与区域性基因失调，存在预后意义归因错误风险。建议通过CRISPR技术敲低ERBB2验证其在肿瘤中的主导功能，厘清其与邻近基因的关系。

• 研究中ERBB2 RNA表达阈值的确定依赖单一训练集（PETACC8）通过Youden指数优化，缺乏外部队列验证，存在过拟合风险。不同检测平台间表达阈值异质性可能影响预后分层准确性，阈值的生物学合理性也需通过功能实验（如ERBB2磷酸化水平、配体结合活性）支持。推荐采用多中心队列交叉验证及阈值重校准，提升结果的临床指导价值。

• 总体而言，该研究在III期结肠癌ERBB2分子分型领域提出了创新思路，但其临床应用受限于循环验证、混杂基因影响及阈值过拟合等方法学缺陷。未来需加强独立验证和功能机制研究，以增强分型系统的稳健性和临床适用性。

抗癌CAR T细胞对难治性肿瘤显示出有希望的结果

Cancer-fighting CAR T cells show promising results for hard-to-treat tumours – The Lancet – 2025

对应Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial – The Lancet

• 嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了革命性成功，但在治疗实体瘤方面，其疗效一直受限。本研究旨在评估一种新型CAR T细胞疗法（satri-cel）在晚期胃癌或胃食管连接部腺癌等难治性实体瘤中的临床疗效和安全性，以期为这类患者提供新的治疗选择。
• 本研究是一项在中国进行的II期临床试验，纳入了156名患有晚期胃癌或胃食管连接部腺癌的患者，年龄18至75岁，这些患者此前至少接受过两次失败的治疗，且肿瘤组织CLDN18.2表达呈阳性。其中88名患者接受了satri-cel治疗（最多3次），并辅以清除非特异性免疫细胞的预处理方案，以提高治疗效果。另有52名患者作为对照组，接受标准化疗，如纳武利尤单抗、紫杉醇或阿帕替尼。
• 结果显示，satri-cel治疗组的客观缓解率为35%，而对照组仅为4%。接受CAR T细胞治疗的患者平均总生存期延长了2.4个月，死亡风险比对照组降低了31%。安全性方面，satri-cel治疗组99%的患者至少报告一次中度严重副作用，显著高于对照组（63%），但许多副作用是轻度的，并且是CAR T细胞疗法常见且可管理的，例如细胞因子释放综合征。
• 本研究为CAR T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用提供了初步且有力的临床证据，表明satri-cel可作为晚期胃癌或胃食管连接部腺癌患者的一种潜在新治疗选择。尽管副作用发生率较高，但临床医生已具备处理此类并发症的经验。未来的研究可能将关注早期治疗患者的疗效，并进一步优化CAR T细胞疗法以降低副作用并提升整体治疗效果。

(～￣▽￣)～ 科学诚信项目将清除不良医学论文并“告知所有人”

Science-integrity project will root out bad medical papers ‘and tell everyone’ – Nature – 2025

已经入库

• 医疗领域充斥着不可靠的临床试验，其中一些被操纵或存在缺陷的医学研究论文严重影响了健康指南，甚至可能导致有害的临床决策。据估计，每年发表的约300万篇科学论文中，约有1/50（即数万篇）应被撤回，这些问题论文通过扭曲荟萃分析结果，对公共健康构成直接威胁。
• 为解决这一问题，运行“撤稿观察”（Retraction Watch）的非营利组织“科学诚信中心”（Center for Scientific Integrity, CSI）启动了“医学证据项目”（Medical Evidence Project）。该项目由James Heathers领导，获得Open Philanthropy 90万美元的资助，计划在两年内组建3-5人的团队。项目旨在建立一个安全的匿名举报平台，供担忧在公开平台（如PubPeer）发布意见的举报人使用。此外，该团队还将开发计算方法来识别问题论文，例如检测引用已撤回文献或包含“支离破碎短语”（tortured phrases）的论文。
• 该项目计划每年识别出至少10篇被有问题论文污染的荟萃分析，并已初步发现两篇对现有医学指南有影响的可疑论文。项目的发现将经过同行评审，并在“撤稿观察”及新闻媒体上公开。
• 该项目通过主动识别和公开存在缺陷的医学研究，以中和其对健康指南的不良影响，有助于提升医疗证据的质量和可信度，从而保障公众健康。然而，也有人担忧，详细披露造假方式可能会反而教唆造假者改进其欺诈手段。此外，有专家指出，从根本上解决问题应在论文发表前进行更严格的审查，这需要比目前项目更大规模的资金投入。

慢性肾病疑云：一场夺走数千年轻人生命的神秘流行病

How a mysterious epidemic of kidney disease is killing thousands of young men – Nature – 2025

• 不明原因慢性肾病（CKDu）是一种神秘的流行病，自1990年代后期在萨尔瓦多及中美洲其他地区出现，现已在全球多地蔓延，导致数万名20至50岁之间从事体力劳动的年轻男性死亡。这些患者通常没有已知的肾病风险因素，其疾病原因尚不明确，给当地医疗系统带来巨大压力。

• 研究人员通过流行病学观察、临床病例分析（包括肾活检）以及生理学研究，探究CKDu的潜在病因。主要假说包括慢性热应激、农药暴露、重金属中毒、非甾体类抗炎药滥用以及病原体感染。多项流行病学和动物研究表明，极端热应激是导致此疾病的关键因素之一。

• 研究发现，长期在极端高温下进行体力劳动会导致身体反复脱水，引发肾脏缺血缺氧，并迫使肾脏超负荷工作以维持体液平衡。这种反复的、亚临床的急性肾损伤能在不引起即时症状的情况下，逐步累积并导致肾小管的不可逆损伤。此外，饮用含果糖饮料而非纯水进行补水，以及某些地区存在的农药（如草甘膦）和矿物质丰富地下水暴露，也可能加速肾脏损伤。研究团队已识别出肌酐升高前期的肾小管损伤生物标志物，如尿液中白细胞增加。

• CKDu已成为全球性的公共卫生危机，凸显了气候变化对人类健康的深远影响，尤其在医疗资源有限的地区，缺乏透析能力进一步加剧了高死亡率。早期筛查和预防措施，如确保充足饮水、提供休息和遮荫、改善营养、以及在必要时考虑转型，对于遏制疾病发展至关重要。该疾病为全球敲响了警钟，提示需警惕长期持续热暴露对身体，特别是对肾脏的隐性损伤。

FutureHouse推出强大的化学领域AI推理模型ether0

Exclusive: Start-up FutureHouse debuts powerful AI ‘reasoning model’ for science – Nature News – 2025

• 当今科学研究流程正被人工智能（AI）工具深刻影响，FutureHouse创始人Sam Rodriques旨在打造一个可以贯穿假说生成到论文产出的“AI科学家”。本文报道了该团队发布的首个专门针对科学任务设计的推理模型ether0，该模型是一个大型语言模型（LLM），通过回答约50万个化学相关问题学习，能够基于自然语言指令设计满足多种条件的药物分子结构公式。

• 与谷歌和日本Sakana AI等机构的自动化科研模型不同，ether0能用自然语言“思考”，展示其推理过程，为AI“黑箱”提供透明性，使其能够解决通常需要复杂推理的问题。该模型基于法国初创公司Mistral AI的小型LLM，通过让模型在近58万个经验证的化学问题上“边思考边解答”，并融合多个专门模型的推理链，最终形成通用模型ether0。

• 评测显示，ether0在多项化学任务的准确率远超包括OpenAI GPT-4.1和DeepSeek-R1在内的前沿模型，在某些问题类型上的准确率甚至提高了两倍以上，且训练数据量仅为传统非推理模型的1/50。此外，ether0展现了对未训练过的分子结构的推理能力，例如调整分子式以匹配特定核磁共振谱，表现出超出预期的推理能力。

• FutureHouse团队认为ether0的推理链可视化为科学研究带来新的可能，未来计划将推理能力嵌入专业化AI代理中，实现整个科学方法的自动化。尽管存在对过度依赖AI导致科研单一化及对模型“推理”真实性的质疑，Rodriques坚信AI将极大加速科学发现过程，成为科学家的重要辅助工具，而非取代人类判断。

(～￣▽￣)～ 脑部药物现已能跨越曾经难以逾越的血脑屏障

Brain drugs can now cross the once impenetrable blood–brain barrier – Nature – 2025

美国哈佛大学维斯研究所；瑞典乌普萨拉大学；瑞士罗氏制药公司；日本JCR制药公司；美国德纳里治疗公司；美国博德研究所；英国牛津大学

• 实现大分子生物药物（如抗体、酶、基因治疗载体）有效穿透血脑屏障（BBB）一直是神经系统疾病治疗的重大挑战。传统的BBB渗透策略主要依赖小分子和脂溶性药物，但对于靶向疾病核心病理的大分子生物制剂效率低下，例如治疗阿尔茨海默病（AD）的抗体药物，静脉注射后仅有不到0.1%的剂量能进入大脑，导致高剂量需求和副作用。这一问题亟待创新方法解决，以期实现药物在脑部的精准高效递送。
• 该领域的核心策略是通过创新的分子转运系统，即“穿梭器”，利用大脑的天然转运机制促进药物穿越BBB。最成熟的方法是工程化治疗性生物制剂与靶向转铁蛋白受体（TfR）的分子结合，模拟天然转铁蛋白转运机制。研究人员通过精密的蛋白质工程，确保穿梭器不干扰TfR正常功能，不滞留于内皮细胞，并维持药物活性。同时，也在探索其他转运蛋白（如CD98hc）、工程化病毒载体（如腺相关病毒）以及经过改良的外泌体搭载基因编辑系统（如CRISPR-Cas9）作为BBB穿梭器的潜力。
• 穿梭器技术已在临床试验中展现出显著疗效。针对亨特综合征（一种溶酶体贮积病），脑部穿梭器酶替代疗法已获日本批准，并显示出改善患者认知和运动症状的早期积极结果。在阿尔茨海默病领域，罗氏公司开发的穿梭抗体trontinemab在临床试验中以五分之一的剂量实现了三倍的淀粉样蛋白清除效率，并显著减少了脑水肿等副作用。此外，该技术正被推广应用于其他溶酶体贮积病、神经退行性疾病以及脑部肿瘤转移（如Herceptin类抗体的脑部递送），未来有望通过结构优化进一步提高药物在脑部的持久性。
• 脑部穿梭器技术的突破性进展为神经药理学带来了革命性变革，极大地拓宽了针对各类脑部疾病（包括罕见病和常见病）的治疗前景。这促进了生物制药行业对脑部药物研发管线的投资激增，其中大分子生物药的比例显著增加。尽管该领域尚处于发展初期，在不同疾病中实现药物在脑内的精确靶向和高效分布仍面临挑战，且复杂疗法（如病毒基因治疗）的临床转化需克服更多障碍。然而，这项技术无疑为无数患者带来了前所未有的治疗希望和更高的生活质量。

中国首次小行星采样任务启程

First Chinese mission to sample an asteroid starts its journey – Nature – 2025

• 中国天问二号任务旨在从近地小行星Kamo‘oalewa采集样本并返回地球，随后将拜访彗星311P。对Kamo‘oalewa的主要科学兴趣在于确定其起源：是月球碰撞事件中剥离的碎片，还是来自火星和木星之间的小行星带。通过样本研究，还将增进对小行星形成和演化过程的理解。对彗星311P（又称活跃小行星）的探测，旨在阐明其尘埃发射机制及其特性，因为这类天体目前知之甚少。
• 天问二号探测器已从中国西昌发射中心成功升空，预计于明年年中抵达Kamo‘oalewa，并停留约九个月。任务团队为采样制定了三种方案：一是在小行星上方约一米处悬停，通过机械臂采集；二是伸出采样探头刮取松散物质；三是在条件允许下，着陆并锚定后进行采集。采样策略将根据Kamo‘oalewa是松散碎石堆还是固体岩石的不同情况而定。探测器搭载了包括相机、激光传感器、光谱仪、雷达、磁强计和粒子探测器等11台科学仪器，用于研究小行星的组成（包括水和有机物），并构建其形态模型。
• Kamo‘oalewa样本分析将为解决其争议性起源（月球碎片或小行星带逃逸者）提供关键数据，并全面深化行星科学家对小行星形成与演化的理解。对直径在40至100米范围内的Kamo‘oalewa的探测，也将显著提升对这类小型太阳系天体特性及其动力学行为的认知。
• 按计划，天问二号将于2027年4月离开Kamo‘oalewa，释放样本舱返回地球，随后利用地球引力弹弓效应前往最终目的地彗星311P，预计2035年初抵达。通过对彗星311P的近距离观测，尤其关注其尘埃发射现象，将填补对活跃小行星（在小行星带内表现出彗星特征的天体）这一罕见且知之甚少类别天体的认知空白。天问二号任务代表了中国在深空探测领域的重大进展，展现了其在复杂样本返回和多目标探测任务方面的先进能力，并丰富了全球行星科学的研究范畴。此次任务将继承并拓展日本（隼鸟系列）和美国（OSIRIS-REx）以及中国此前月球采样返回的经验。任务面临的挑战包括Kamo‘oalewa、快速自转以及地表结构（碎石堆或固体）不确定性带来的采样难度。这项为期十年、同时探测小行星和彗星的雄心勃勃的任务，预示着行星科学领域有望取得新的突破。

罕见的“左右手”蛋白质打破了手性规则

Rare ‘ambidextrous’ protein breaks rules of handedness – Nature – 2025

日本东京工业大学地球生命科学研究所；美国犹他大学盐湖城分校

• 研究背景与科学问题：生物分子的手性是生命的基本特征，蛋白质通常由左旋氨基酸构成，而DNA中的糖是右旋的。然而，科学家们最近发现了一个古老的蛋白质片段具有罕见的“左右手性”——能够以其镜像形式发挥功能，这挑战了生物分子严格手性特异性的普遍规则。研究者推测，该蛋白质片段独特的对称结构可能使其能够结合两种不同手性的DNA形式。
• Liam Longo及其团队重点研究了“螺旋-发卡-螺旋”（helix-hairpin-helix）基序，这是一个常见于DNA修复酶且能结合核酸的对称性蛋白质片段。为了验证其“左右手性”的猜想，研究人员合成了该肽段的右旋（镜像）版本，并包含了一个可能类似于最后普遍共同祖先（LUCA）的“祖先”形式。随后，他们通过一系列体外结合实验，检测了这些镜像肽段与正常（右旋）DNA的结合能力，以及正常的左旋肽段与镜像（左旋）DNA的结合能力。
• 实验结果有力地证实了该“螺旋-发卡-螺旋”基序的“左右手性”：镜像肽段与正常DNA的结合效率几乎与其天然对应物匹敌；同时，正常的左旋肽段也能够有效结合镜像DNA。进一步的分析表明，无论是左旋还是右旋版本的肽段，它们结合DNA的方式均表现出高度的相似性。这项突破性研究成果已在《应用化学》杂志上发表。
• 这项发现揭示了一种古老蛋白质的独特手性灵活性，并为生命起源提供了新的视角。这种“左右手性”可能是一个演化遗迹，暗示在生命早期，地球上或许曾存在一个由左旋核酸和右旋蛋白质组成的“镜像生命”世界，这将深刻改变我们对前LUCA时代生物生态的理解。此外，这种基序的左右手性也可能仅仅是为了在多种构象下有效结合DNA而演化出的适应性，体现了其功能上的“通才”特性。该研究还指出，具有这种“左右手性”的分子特征可能成为未来合成生物学中连接天然生物学与镜像生物学的重要“桥梁”。然而，该基序确切的“左右手性”演化原因尚不明确，且寻找支持“镜像生命”假说的直接证据仍面临巨大挑战。

人工智能撰写科学论文合适吗？Nature调查显示研究者观点分歧

Is it OK for AI to write science papers? Nature survey shows researchers are split – Nature – 2025

• 随着生成式人工智能（AI）工具如ChatGPT的快速发展，科学交流过程正发生深刻变化，AI辅助撰写论文的使用迅速增加，引发了抄袭及伦理问题的关注。本文通过对全球约5000名学者进行调查，探讨研究人员对AI在科研写作中的接受程度及其需不需要披露相关使用的不同看法。
• 调查采用多场景设定，让受访者评估在论文初稿撰写、修订、局部章节生成、翻译、同行评审报告撰写及审稿建议等多种AI使用情况下的伦理接受度和实际使用经验。该匿名调查涵盖职业生涯不同阶段、多个国家与学科领域，展现了全球范围内对AI伦理态度的多样性。
• 结果显示，绝大多数学者认为使用AI辅助编辑和翻译论文是可接受的，但是否应披露以及披露方式意见不一。对于利用AI生成论文全文或部分文本，意见更为分裂；约65%认为伦理上可接受，但三分之一持反对态度。同行评审过程中用AI生成初稿报告被普遍视为不当，但超半数支持用AI辅助回答审稿相关问题。实际使用方面，AI编辑最为普遍（约28%使用过），而用于起草、总结、翻译及同行评审的比例均低于10%，且多数未及时披露AI使用情况。
• 本次调查揭示了学术界对AI介入科研写作的热情与谨慎共存的现状。研究人员的观点受职业阶段和是否具备相关使用经验的影响较大。部分学者认为随着AI工具普及，披露AI使用将与使用计算器无异；而另一些则坚决反对AI参与撰写和评审，担忧学术诚信。调查强调需要更明确的政策指导和伦理规范，确保AI使用的透明性和责任归属，维持科研出版的诚信与信任。

DeepMind发布的通用科学人工智能

DeepMind unveils ‘spectacular’ general-purpose science AI – Nature – 2025

• 本文报道了谷歌DeepMind公司开发的AlphaEvolve系统，该系统利用大语言模型（LLM）的创造力结合专门的评估算法，致力于解决数学和计算机科学中的重大开放问题，体现了通用科学AI在复杂任务中的潜力。
• AlphaEvolve通过用户输入问题、评估标准和初始方案，利用LLM提出大量修改建议，并由评估器算法筛选和优化解决方案，系统迭代增强算法性能，且能处理较大规模代码和复杂算法，显著超越此前的FunSearch和AlphaTensor。
• 研究结果显示，该系统已用于提升DeepMind AI芯片设计效率，提升谷歌全球计算资源利用率，甚至发现了部分情况下优于德国数学家Volker Strassen 1969年提出的矩阵乘法算法。其应用范围广泛，涵盖数学优化、材料设计和仪器开发等科学领域。
• 尽管AlphaEvolve展现出强大能力，但社区对其开放性和可复现性仍持谨慎态度，当前仅在DeepMind内部应用，并且对计算资源依赖较大。未来推广普及仍需解决资源消耗及开放获取问题，以促进更多科学研究的应用和验证。

编辑们的出版延迟正在损害科研人员的职业发展

Dear editors, your publication delays are damaging our careers – Nature – 2025

• 本文主要探讨了学术出版过程中漫长的审稿和出版延迟如何负面影响科研人员，尤其是早期职业科研人员的职业发展。作者本人是日本国立环境研究所的保护科学家，长时间的审稿等待使其多篇论文滞留，直接影响其申请教职的竞争力。文章指出，在东亚学术环境中，发表记录是评判科研人员能力和晋升的重要标准，审稿拖延对职业发展的损害尤为显著。

• 文章采用个人经历作为案例，结合对编辑和审稿流程的分析，论述了投稿后论文处理流程中不可控的环节，例如编辑难以找到合适审稿人，审稿人回复缓慢甚至缺席评审的情况。论文被困于投稿与审稿阶段期间长达一年多的拖延，揭示了学术出版系统的“黏性”问题及其对科研人员造成的困扰。

• 研究结果显示，尽管许多编辑都竭力及时发出评审邀请、跟进提醒和决策，但仍存在编辑跟进不足和审稿人回复率低下的普遍现象。作者在等待一年半无果后与编辑联系，得知主要因审稿人难找且缺乏后续督促导致延误。类似情况多篇论文叠加影响，导致作者丧失了多次与岗位匹配的申请机会。

• 文章强调，尽管部分编辑是无偿志愿者，对学术界贡献巨大，但编辑在保证审稿效率上承担重大责任。通过加快审稿速度、持续跟进审稿人和优化流程，可以显著改善早期科学家的成长环境和职业发展机会。文章呼吁编辑意识到自己决策和行为对年轻科研人员职业生涯的深远影响，推动更加高效、公正的学术出版体系建设。

世界首例：婴儿接受个体化CRISPR基因疗法

World’s first personalized CRISPR therapy given to baby with genetic disease – Nature – 2025

美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院

• 该研究旨在探索针对超罕见、危及生命的遗传病，特别是那些由特定基因突变引起的疾病，如何开发和应用高度定制化的基因编辑疗法。具体案例聚焦于一位患有鸟氨酸氨甲酰转移酶1（CPS-1）缺乏症的婴儿，其体内特定基因突变导致严重的蛋白质代谢障碍和高血氨。
• 研究团队快速开发了一种基于“碱基编辑”（base editing）技术的高度定制化CRISPR疗法。在短短六个月内，该疗法通过针对婴儿KJ Muldoon体内CPS-1基因的特定致病突变进行设计、在动物模型中验证，并获得FDA快速审批，随后通过体内给药方式对他进行了三剂治疗。
• 治疗后，婴儿KJ Muldoon的蛋白质摄入量得以增加，氨水平得到了显著控制，健康状况良好，目前已近十个月大且茁壮成长，显示出该定制化疗法的初步安全性和有效性。
• 此次人体应用标志着针对个体化特定基因突变的CRISPR疗法在人类应用上的一个重大里程碑，为治疗其他超罕见和复杂遗传病提供了新的范式和巨大潜力。然而，这种“一人一药”的定制化研发模式成本极高，其普及性和可及性面临巨大挑战，且治疗的长期效果仍需后续观察和评估。

世界首例：超强CRISPR疗法在人体内试验

World first: ultra-powerful CRISPR treatment trialled in a person – Nature – 2025

• 该研究旨在探索一种比经典CRISPR-Cas9更具通用性的基因编辑工具——“prime editing”（先导编辑）技术，首次应用于人体，以期安全有效地纠正导致严重免疫缺陷疾病（慢性肉芽肿病）的特定基因突变。
• 研究人员对一名患有罕见免疫疾病的18岁青少年进行了治疗。该治疗方法旨在纠正慢性肉芽肿病中最常见的两段DNA字母缺失突变。具体操作包括体外取出患者血造血干细胞，使用prime editing技术对其进行精确编辑，以恢复关键酶功能，然后将编辑后的细胞重新输注回患者体内。患者在接受编辑细胞前需接受化疗以清除原有干细胞。
• 治疗一个月后，患者未出现严重副作用。初步结果显示，患者中性粒细胞中约三分之二的细胞关键酶功能得到恢复，足以显著增强其免疫系统。尽管早期结果积极，但该疗法的长期成功尚需六个月至一年才能确定。Prime Medicine公司宣布将不再自行开发此项针对罕见病的体外基因治疗，转而寻求外部合作或专注于体内给药的prime editing疗法。
• 此次人体试验是基因编辑领域的重要里程碑，展示了prime editing在实现高度精确的DNA重写、插入或删除方面的巨大潜力，为治疗传统CRISPR难以解决的复杂遗传病提供了新途径。然而，该疗法较高的成本和操作复杂性，以及公司因经济考量而暂停自行开发的决定，揭示了将前沿基因疗法推向临床应用，特别是对于罕见疾病，所面临的经济和物流挑战。

世界首例人体膀胱移植

World’s first bladder transplant – The New York Times – 2025

• 此新闻报道了一项具有里程碑意义的医学突破：成功进行了世界首例人体膀胱移植手术，这为严重膀胱功能障碍的患者提供了一种全新的治疗途径。
• 美国的外科医生在一次长达八小时的手术中，成功地将一个捐赠者的膀胱连同肾脏一同移植到一名41岁男性患者体内。此次手术是早期临床试验中计划进行的五例移植手术中的第一例。
• 手术取得了圆满成功，患者在七年来首次能够自主排尿，这对于患者生理功能恢复和生活质量的提高具有重大意义。
• 此次膀胱移植手术的成功，代表着器官移植医学领域的重大进展，为那些因疾病或损伤导致膀胱功能丧失的患者带来了希望。但由于仍处于早期临床试验阶段，其长期疗效和广泛适用性仍需进一步评估和验证。

“‘有组织的掠夺’如何推动了英国第二次科学革命

How ‘organized looting and plunder’ drove Britain’s second scientific revolution – Nature – 2025

• 这篇书评重点介绍了杰西卡·拉特克利夫（Jessica Ratcliff）的著作《垄断知识》（Monopolizing Knowledge），该书核心论点是东印度公司（EIC）通过对亚洲知识和自然资源的“有组织的掠夺”，极大地推动了英国继十七世纪“第一次科学革命”之后的“第二次科学革命”。该书挑战了传统观念，揭示了殖民扩张与科学发展之间复杂的纠缠关系。

• 拉特克利夫通过广泛的档案资料，详细分析了EIC在1757年至1858年间推行的“公司科学”的具体运作。这包括资助天文观测站网络以辅助军事扩张和农业管理（如确定经度、时间校准和天气模式），以及建立植物园网络以促进植物学知识积累和经济作物（如茶叶、橡胶）的生产。此外，EIC还支持建立诸如亚洲学会孟加拉分会等研究机构，以推动科学和“东方学”的研究与传播，并追踪了EIC解散后，公司积累的知识和藏品如何融入英国公共博物馆系统。

• 研究揭示了EIC对亚洲资源的私人垄断如何驱动了英国科学的根本转型，导致了东方学家、历史学家和博物学家等专业领域的职业化与学科分化。从殖民地运来的大量标本、手稿及印刷品（如《印度植物志》）成为当时科研不可或缺的资源。此外，书中还指出，通过公共博物馆这一制度，英国的文化和宗教沙文主义逐步强化并演变为关于政治权利和经济主权的种族主义观念。尽管有广泛支持，但将EIC分散的科学藏品整合至一个综合性印度博物馆的设想（被称为“泰晤士河泰姬陵”）最终因资金匮乏而未能实现。

• 这部著作被评价为对理解东印度公司及殖民主义在科学进步中所扮演角色的重要贡献。拉特克利夫对私人与公共利益、“国家科学”与“公司科学”之间复杂互动的阐释，为当今社会对私营企业与国家之间日益紧密关系及其对科学研究方向影响的担忧，提供了宝贵的历史视角。该书同时强调，英国公共博物馆等因殖民遗产而形成的机构，在努力秉持自由和进步理念的使命时，正面临着如何处理其根源于殖民历史的巨大困境。

通过自然语言对话让AI造一个蛋白质

I told AI to make me a protein. Here’s what it came up with – Nature – 2025

• 传统的蛋白质语言模型 (PLM) 通常需要较强的生物信息学专业知识才能高效使用。随着人工智能在生物学领域的深入应用，科学家们正致力于开发新一代生物AI工具，这些工具能够通过自然语言指令来设计蛋白质、其他分子（包括潜在药物），甚至与细胞进行“对话”，以降低生物AI的准入门槛，提升用户对设计结果的精准控制。
• 本文报道了作者试用一个简易PLM设计蛋白质的经历，并介绍了当前生物AI领域最前沿的进展。研究者们开发了多种新型AI模型，例如西湖大学团队的Pinal模型，该模型通过训练海量的蛋白质结构、功能及其他特征描述，能够依据文本描述生成具有原始设计的功能性蛋白质（如酶和荧光蛋白）。其他类似模型包括ESM-3（支持关键词、序列、结构输入）和310.ai公司的MP4（用于药物设计，如GLP-1激动剂类似物）。此外，还有Chatbot CellWhisperer和Cell2Sentence等模型，它们能将单细胞测序数据转化为文本描述，实现与细胞数据的自然语言交互。
• 基于Pinal模型，研究者已成功设计出功能性醇脱氢酶和绿色荧光蛋白，这些设计与自然界存在的蛋白质序列差异较大。虽然设计的醇脱氢酶催化效率低于天然酶，但其功能性得到了证实。310.ai的MP4模型也已产出能在体外结合ATP的蛋白质。在细胞层面上，CellWhisperer能够对单细胞数据进行总结和可视化交互，而Cell2Sentence模型则能根据单细胞数据预测细胞特征和药物作用。
• 尽管当前这些基于自然语言的生物AI模型尚处于早期发展阶段，部分模型可能未能达到完美效果（如作者首次尝试设计的蛋白质结构置信度低，或LLM设计的GFP缺乏关键结构特征），但它们展现了巨大的潜力，能显著降低非专业人士进入生物AI领域的壁垒。通过将LLM与科学数据（如蛋白质序列和化学结构）相结合，有望加速生物分子设计和生物数据分析的创新，为药物发现和基础生物学研究开辟新途径。

在研究寄生虫之前，这位博士研究员曾是它们的宿主

Before studying parasites, this PhD researcher was their host – Nature – 2025

美国内布拉斯加大学林肯分校

• 本文介绍了寄生虫学博士研究员Kevin Liévano-Romero的职业历程与研究愿景。Liévano-Romero的研究核心在于蝙蝠寄生虫及其所携带的病毒，并探究这些病毒如何影响蝙蝠宿主的适应性和对其他感染的易感性。鉴于蝙蝠可能携带如导致恰加斯病的克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)等对人类健康有重大影响的寄生虫，其研究对于理解热带地区公共卫生威胁具有重要意义。此外，他的工作也旨在去污名化寄生虫，将其重新定义为复杂的生物实体，而非简单地与不洁或低社会经济状况相关联。
• Liévano-Romero的研究策略结合了深入的野外生态学和精细的实验室技术。他定期在哥伦比亚进行野外考察，通过捕获和解剖蝙蝠来收集内、外寄生虫标本，并从这些寄生虫体内提取RNA以检测共感染病毒。这种方法使他能够从宏观生态层面到微观分子层面全面探究蝙蝠-寄生虫-病毒的复杂相互作用。此外，他还凭借其精湛的绘图技能，为新发现的寄生虫绘制准确的科学插图，以满足分类学文献的严谨要求。
• 在其职业和学术生涯中，Liévano-Romero取得了多项重要进展。他通过本科研究，首次系统记录了哥伦比亚数十种蝙蝠寄生虫，显著拓宽了该领域的已知物种范围。在博士阶段，他与合作者一同发现并描述了一种来自哥伦比亚蝙蝠的新型毛线虫科线虫。这些发现，结合其作为兽医的解剖经验和在寄生虫宿主追踪、以及病毒学分析方面的能力，共同构建了他作为一名综合性寄生虫学家的独特研究图景。
• Liévano-Romero的工作不仅深化了对热带地区寄生虫生态学及其对公共卫生影响的理解，更通过揭示寄生虫生物学上的复杂性与内在美，挑战了社会对寄生虫的既有负面刻板印象。他将自身与家族成员感染寄生虫的经历转化为研究动力，强调了理解自身环境、尊重并欣赏生命多样性的重要性。其研究成果为寄生虫病的预防与控制，以及全球生物多样性保护提供了新的视角和数据支持。

人工智能如何变革病理学

How artificial intelligence is transforming pathology – Nature – 2025

• 病理学是疾病诊断的基石，尤其在癌症诊断中发挥关键作用。然而，全球病理医生资源紧缺，病理工作日益复杂，不仅涉及传统的组织切片和显微镜观察，还需进行基因和分子标志物检测，给病理医生带来巨大压力。针对这一挑战，人工智能（AI）被视为潜在的解决方案，能够辅助病理学家提高诊断的准确性、一致性和效率，并帮助挖掘大规模病理和分子数据中的未知信息。

• 近年来，随着显微镜玻片数字化的普及，计算机科学家和生物医学工程师开发出基于AI的辅助诊断工具，仿照ChatGPT等大型语言模型的成功，设计能完成疾病分类、治疗预后预测及疾病生物标志物识别的模型。更进一步，哈佛医学院等机构开发的基础模型（如UNI2和CONCH）通过大规模、多样化的病理图像和文本数据进行自监督学习，表现出在癌症转移和亚型识别等任务上优于传统模型的能力，显示了病理学基础模型的广泛适用性和潜力。

• 这些基础模型不仅在学术界被广泛应用，还催生了PathChat和SmartPath等AI助手，配合大型语言模型实现与病理图像的交互式对话、报告自动生成及工作流程自动化。这些工具不仅能够辅助病理学家高效筛查病例，还自动推荐检测和制定诊断报告，提升临床工作效率。但学界仍存在对AI模型准确性和临床稳定性的质疑，部分研究表明模型在未见过的数据上表现差强人意，强调需要独立、多中心的外部验证以及统一的标准和规范来评估模型性能。

• 目前，AI病理学仍面临诸多挑战，包括模型的可解释性、泛化能力及生成性AI的“幻觉”问题可能带来的诊断风险。未来研究需关注“可解释AI”的开发，追踪模型决策过程，增强信任度。虽然尚处于起步阶段，但专家普遍认为，随着技术不断完善和监管规范的建立，基于基础模型的AI工具有望在未来几年内实现临床广泛应用，推动病理学进入智能化新时代。

AI作为私教的有效性

I didn’t find AI useful. Then I let it teach me to code – Nature – 2025

加拿大麦吉尔大学

• 本文探讨了作者（一名化学合成领域的博士生）如何利用人工智能（AI）工具特别是大型语言模型（LLMs）来高效学习编程，以应对其研究中大数据处理的需求。尽管作者之前对AI在其他任务中的效用持保留态度，但她意外地发现AI在教授编程方面表现出卓越的加速学习能力，这促使她思考AI在不同知识水平学习中的适用性。

• 作者通过对比她在使用AI解决化学合成中复杂问题（她作为专家）与学习编程（她作为初学者）时的体验，阐释了AI效用的“最佳区域”。她认为AI在学习者处于“最近发展区”时最为有效，即当学习者已具备基本概念框架，需要“更有知识的他人”提供指导时。AI工具通过提供即时问答、个性化解释以及简化信息检索流程，有效模拟了私人导师的作用。此外，AI能够为简单任务生成代码，从而使学习者得以专注于更高阶的编程技能，如结构设计和调试，这为学习过程提供了重要的“脚手架”。

• 借助于AI，作者能够通过将所需脚本任务以详细的自然语言描述，由AI生成初步代码，进而在此基础上学习、调试和优化。这种实践性学习方式使其快速积累了大量日常使用的脚本库，在短短数月内为其工作节省了数十小时。这不仅显著加速了她的编程学习进程，使其比传统方法提前数月达到了当前水平，而且使其最初投入学习编程的时间投入变得合理。

• 作者强调，AI工具在特定学习场景中展现出巨大潜力，尤其是在新技能的获取方面。她鼓励读者对AI的应用保持开放和创造性思维，并校准预期，认识到其在辅助学习关键技能方面的独特价值。本研究案例对抗了对AI可能削弱人类认知能力的普遍担忧，反而展示了其在赋能个体掌握对其职业发展至关重要的技能方面的积极作用，从而有望促进更有意义的工作。

突破性科学发现变得更难了吗？

Are groundbreaking science discoveries becoming harder to find? – Nature – 2025

• 本文围绕当前科学界关于“颠覆性”与“新颖”科研成果减少的争论展开，探讨了科学创新难度增加的现象及其可能原因。研究问题核心在于：随着科研人员和资金的大幅增长，突破性发现是否显著减少，且如何衡量这一趋势的真实性及其影响。

• 文章回顾了Funk等人在2023年提出的基于论文引用模式的“合并-颠覆指数”（CD指数），该指数用以衡量论文能否颠覆所属领域的旧知识。数据显示，虽然总发文量激增，但真正使旧文失效的“颠覆性”论文比例却在下降，表明科学整体创新力呈减弱趋势。然而，这一指标和相关方法亦受到一定争议，因为引用模式、引用文化和论文写作习惯的改变可能影响计算结果的准确性。

• 进一步讨论指出，科技创新难以取得突破的背后因素复杂多样，包括科研管理及资金投入方式的僵化、过度行政负担限制科研人员的自由探索、科研工作压力导致的“切片式”发表、设备与技术门槛提高以及科学知识基座日益庞大使得新人入门更难等。此外，科学注意力有限和研究趋同的“羊群效应”或导致某些创新成果被忽视。

• 文章总结认为，尽管科学创新变难已成为广泛共识，现有测量方法仍需改进，并呼吁科研资助体系增加对高风险高回报项目的支持，鼓励小规模跨学科和现场合作团队的创新探索。同时，应理性面对创新放缓的现实，将其视为科学改革与突破的新契机，而非简单否定科研投入的价值。此讨论对科研政策制定及未来研究方向调整具有重要启示意义。

利用公共数据集和人工智能激增的低质量论文

Low-quality papers are surging by exploiting public data sets and AI – Science – 2025

• 本研究聚焦于近年利用美国国家健康与营养调查（NHANES）这一大型公共健康数据库，生成大量低质量科学论文的问题，特别是这些论文大多通过简单更换变量组合以制造“新发现”，形成了类似“研究填字游戏”的伪科学模式。研究的问题在于数据开放和人工智能生成文本的便利如何被不法“论文工厂”利用，导致学术界充斥着大量重复、低质甚至虚假研究成果。

• 研究者采用文献计量分析，通过搜索PubMed和Scopus数据库，系统追踪了利用NHANES数据的单一关联性研究发表趋势。结果显示，从2014年起此类文章数量平均每年4篇，2022年以后急剧上升，2024年截至10月已达到190篇，远超一般健康大数据研究的增长速率。此外，超过九成最近论文的第一作者来自中国机构，暗示存在论文工厂的系统性生产。

• 研究进一步剖析了这些论文的统计方法，发现许多研究仅选择数据集的部分年份或人群，明显目的是追寻显著性结果以实现快速发表，但这种“钓鱼式”分析极易产生假阳性结果。例如在关于抑郁症的28篇研究中，超过一半的数据调整后无法维持其统计显著性。人工智能生成的文本工具如ChatGPT被怀疑被用来规避抄袭检查，将相同内容以不同表述形式大量复制。

• 本研究揭示了依赖开放大数据和激励不良的科研生态容易催生低质甚至虚假研究的严重隐患，论文工厂的商业利益驱使与人工智能技术结合加剧了这一问题。研究呼吁学术出版界需增强审稿审查力度，修订科研评价体系，抵制论文数量至上，防止全球范围内科研诚信和知识质量的进一步受损。此外，利用大数据和AI的便利性应辅以合理规范，促进科学研究的真实创新。

科普类

食品中合成化学物质暴露的健康影响

Health impacts of exposure to synthetic chemicals in food – Nat Med – 2025

• 人类广泛暴露于合成化学物质，尤其是通过食品途径。食品中化学污染物（包括食品接触材料中的化学物质）种类繁多，其中许多已被证实具有危害性，越来越多的证据表明它们与非传染性疾病的发生相关。超加工食品消费量的增加进一步加剧了这些化学物质对健康的不良影响。然而，目前对食品化学污染的认知仍不充分，限制了其作为重要疾病预防机会的关注度。
• 本文综述了合成食品污染物的类型和来源，重点关注食品接触化学物质及其在超加工食品中的存在情况。研究团队系统分析了现有证据，并采用多学科方法评估了不同食品系统层面的潜在应对策略。特别强调了避免”遗憾替代”（即用一种有害物质替代另一种）和反弹效应的重要性。
• 分析表明，食品接触材料是人体暴露于内分泌干扰物（如双酚A、邻苯二甲酸盐）和全氟烷基物质（PFAS）的重要来源。这些化学物质与代谢紊乱、生殖异常和神经发育障碍等多种健康问题相关。超加工食品不仅含有更多食品添加剂，其包装材料也增加了化学迁移的风险。
• 本研究强调了食品系统可持续转型中解决合成化学物质健康影响的必要性，提出了基于系统思维的解决方案。然而，现有研究仍存在数据缺口，特别是在长期低剂量暴露和化学混合物效应方面。未来的研究需要更全面地评估食品化学污染，并开发有效的监管和替代策略。